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Síntomas guía de las enfermedades lisosomales. Una orientación

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Síntomas guía de las enfermedades lisosomales. Una orientación
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NUTRICIÓN INFANTIL
PEDIÁTRICA
(Acta Pediatr Esp. 2005; 63: 243-247)
Síntomas guía de las enfermedades lisosomales.
Una orientación para el pediatra general
P. Sanjurjo Crespo1, L. Aldámiz-Echevarría1, A. Baldellou Vázquez2
1
Unidad de Metabolismo. Hospital de Cruces. Cruces-Baracaldo (Vizcaya). 2Unidad de Metabolismo. Hospital
«Miguel Servet». Zaragoza
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Resumen
Abstract
Las enfermedades lisosomales son un amplio grupo de entidades infrecuentes de manera aislada, que, a diferencia de
otros grupos de enfermedades metabólicas, suelen alterar el
fenotipo a lo largo de su evolución. Este hecho motiva que algunas de ellas puedan ser diagnosticadas por el pediatra de
visu. Además, la posibilidad reciente de terapia enzimática de
sustitución hace que algunas tengan ya posibilidad de tratamiento, y otras, próximamente. Estas dos características conllevan la necesidad de que el pediatra conozca su sintomatología y las características de los fenotipos para incrementar la
sospecha diagnóstica.
Title: Symptoms indicative of lysosomal storage diseases: a
guide for the general pediatrician.
Palabras clave
Keywords
Enfermedades lisosomales, diagnóstico clínico, terapia enzimática sustitutoria
Lysosomal storage diseases, clinical diagnosis, enzyme replacement therapy
Introducción
cha frecuencia, la primera consulta es con el pediatra de atención
primaria. Bastantes de estas enfermedades se tratan actualmente con terapia enzimática sustitutoria (TES) o trasplante de medula ósea, como las enfermedades de Gaucher, Fabry o Hurler;
otras de ellas se encuentran en fase avanzada de ensayos clínicos para TES: enfermedad de Hunter, mucopolisacaridosis VI, enfermedad de Pompe (glucogenosis tipo II). Por fin, podrían también beneficiarse de terapia de reducción del sustrato (TRS).
Las enfermedades lisosomales son un amplio grupo de entidades geneticohereditarias en las que existe una deficiencia de alguna enzima lisosomal o de ciertas proteínas transportadoras de la membrana del lisosoma o del llamado «tráfico
del aparato de Golgi». La consecuencia es que se genera un depósito intralisosomal de moléculas complejas que desencadena graves y progresivas alteraciones orgánicas y funcionales de todos los órganos afectados (por ello, están incluidas
dentro del subgrupo metabólico de las denominadas enfermedades de depósito o tesaurismosis).
Tomadas de forma aislada, las diferentes enfermedades lisosomales son infrecuentes y rara vez el pediatra debe enfrentarse
a su posible diagnóstico. Sin embargo, en conjunto, constituyen,
hoy en día, un problema sanitario a considerar, toda vez que son
enfermedades infradiagnosticadas cuyos síntomas se inician en
diferentes momentos de las etapas pediátricas (desde la perinatal a la adolescencia) y que no están incluidas en los programas
de detección neonatal de las enfermedades metabólicas; con mu-
Lysosomal storage diseases comprise a broad group of rare
diseases which, unlike other groups of metabolic disorders,
tend to produce phenotypic changes over the course of time
(facial dysmorphism and other skeletal abnormalities). This
circumstance enables pediatricians to diagnose some of them
on the basis of visual inspection. Moreover, the recent introduction of emzyme replacement therapy has made it possible
to treat some of these diseases, and others will follow in the
near future. Thus, since a high degree of clinical suspicion is
the key to their diagnosis, the pediatrician must be familiar
with the symptomatology and the most common phenotypic
features associated with these metabolic disorders.
A continuación, se describen los síntomas guía (tabla 1)
orientados al pediatra general para incrementar la sospecha
diagnóstica de las entidades tributarias, en la actualidad o en
un futuro inmediato, de un tratamiento eficaz, que exige la necesidad de un diagnóstico lo más precoz posible.
Enfermedades lisosomales con
tratamiento enzimático sustitutivo
Enfermedad de Gaucher
La enfermedad de Gaucher por déficit de betaglucocerebrosidasa es la más frecuente de las enfermedades lisosomales;
Fecha de recepción: 03/01/05. Fecha de aceptación: 11/01/05.
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Correspondencia: P. Sanjurjo Crespo. Unidad de Metabolismo. Hospital de Cruces. Cruces-Baracaldo. 48903 Vizcaya
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TABLA 1
Síntomas guía de las enfermedades lisosomales. Una orientación para el pediatra general. P. Sanjurjo Crespo, et al.
Sinopsis sintomatológica
Enfermedad
Síntomas más comunes
Gaucher tipo I
Fabry infantil
Debut: 1 año, visceromegalia intensa, afectación ósea (fémur en frasco Erlenmeyer). Sin alcance neurológico
Debut: 5 años, acroparestesia, fiebre sin causa, angioqueratomas, opacidad corneal, ausencia de sudación, intolerancia al calor
Debut: 6 meses-2 años: hernia, facies tosca (gárgola), deformidades esqueléticas, visceromegalia, opacidad corneal, retraso psicomotor
Debut: 2-4 años, afectación en varones, fenotipo Hurler sin opacidades corneales
Debut posible desde el nacimiento (macrocefalia, hernias y deformidad torácica). Fenotipo Hurler sin retraso psicomotor, valvulopatía cardiaca
Debut al nacimiento: miocardiopatía hipertrófica refractaria al tratamiento. Ecocardiograma con QRS gigantes, PR
corto y ST deprimido. Hipotonía generalizada
Organomegalia, destacando la esplenomegalia progresiva
Hurler clásico
Hunter clásico
Maroteaux-Lamy clásico
Pompe clásico
TABLA 2
Niemann-Pick
Clasificación clínica de la enfermedad de Gaucher
Manifestaciones
Tipo 1
Tipo 2
Tipo 3a
Tipo 3b
Tipo 3c
Edad de inicio
Daño neurológico
Megalia visceral
Alteración cutánea
Afectación ósea
Valvulopatía
Supervivencia
>1 año
Ausente
Grave
Ausente
Grave
Ausente
60 años
<1 año
Grave
Grave
Constante
Leve
Ausente
2 años
3-12 años
Grave
Leve
Ausente
Leve
Ausente
30-40 años
<5 años
Leve
Grave
Ausente
Grave
Ausente
15-20 años
2-20 años
Leve
Leve
Ausente
Leve
Grave
15-20 años
sus manifestaciones clínicas suponen una importante problemática sanitaria para todos los estamentos implicados en su
cuidado; asimismo, es la primera enfermedad de este tipo para la cual han resultado efectivos los intentos terapéuticos realizados a distintos niveles.
Característica peculiar del Gaucher es la existencia de formas clínicas con afectación neurológica o neuronopáticas, y
con otras sin afectación neurológica; de tal modo que determinados pacientes nunca presentan afectación del sistema
nervioso central y viceversa1, 2.
Manifestaciones clínicas
Atendiendo a criterios exclusivamente clínicos basados en la
presencia o no de afectación del sistema nervioso central,
la enfermedad de Gaucher se divide en tres subtipos. El tipo 1
o no neuronopático, el tipo 2 o forma aguda neuronopática de
presentación precoz, y el tipo 3 o forma neuronopática subaguda, que suele ser dividida en otros subgrupos en función de
la clínica de los pacientes (tabla 2).
El tipo 1 tiene una gran variedad clínica, con existencia de
pacientes asintomáticos que son detectados por estudio familiar y pacientes en los que la enfermedad debuta en los primeros
meses de vida con hepatosplenomegalia, anemia y retraso del
desarrollo ponderostatural. En general, las características clínicas de la enfermedad traducen la acumulación del material
no degradado en las células del sistema mononuclear fagocí-
tico, y por ello, pueden afectar a cualquier órgano que contenga elementos de este sistema.
El hígado y especialmente el bazo son las vísceras más afectadas, y los síntomas clínicos vienen definidos por el aumento de volumen y la progresiva disfunción que se instaura como
consecuencia de la fibrosis visceral: hiperesplenismo con trombocitopenia y alteraciones de algunos factores de la coagulación, hipertensión portal, fibrosis hepática y disfunción metabólica hepática generalizada.
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Las manifestaciones óseas son las más frecuentes después
de las viscerales; en algunos pacientes son los primeros síntomas de la enfermedad. La acumulación celular provoca infiltración medular de células de Gaucher y fibrosis pericelular
que contribuye al desarrollo de anemia, leucopenia y trombopenia, osteopenia con fracturas patológicas, osteosclerosis
por calcificación distrófica de medula ósea necrótica, crisis
óseas con dolor agudo por infarto óseo, dolor crónico, y fallos
en la remodelación ósea con desarrollo de la típica deformidad
femoral en Erlenmeyer.
La infiltración celular pulmonar se traduce en hipertensión
pulmonar, fibrosis intersticial e hipertrofia del ventrículo derecho cardiaco.
Las formas neuronopáticas de la enfermedad de Gaucher (tipos 2 y 3), además de compartir con el tipo 1 la sintomatología derivada de la infiltración ósea y visceral por las células
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de Gaucher, se caracterizan por una variada, pero sistemática,
afectación neurológica de los pacientes.
(globósido Gb3); esto da lugar a una enfermedad cronicoprogresiva de carácter multisistémico.
La forma tipo 2, conocida como neurológica aguda infantil,
tiene un debut precoz en los primeros meses de vida, una
evolución rápidamente progresiva y una secuencia de acontecimientos característica. Hacia los tres meses de edad, se
instaura de un modo simultáneo una importante esplenohepatomegalia y un cuadro de regresión psicomotriz, parálisis
oculomotora, retroflexión cervical, espasticidad con afectación piramidal y afectación bulbar. Además, como consecuencia de la masiva infiltración de alveolos y capilares pulmonares, se produce una fibrosis e hipertensión pulmonar que se
traduce en forma de infiltrado reticular visible en casi todos
los casos al examen radiológico en edades muy precoces de la
vida. Junto a estos síntomas neurológicos y viscerales, la enfermedad de Gaucher tipo 2 presenta unas manifestaciones
dermatológicas que, en los casos más llamativos, adopta la
forma de recién nacido «colodión» o de ictiosis congénita, pero que, incluso en los niños aparentemente asintomáticos, el
examen bioquímico y estructural de la piel pone en evidencia
un desequilibrio lipoideo y una alteración de la capa córnea,
que, junto con el examen del ADN y la actividad enzimática residual, permiten la exacta catalogación de la forma de enfermedad. El deterioro de los pacientes es muy rápido, y la supervivencia media de los niños afectados es de alrededor de 2
años.
Aunque el comienzo clínico de la enfermedad de Fabry suele situarse en la segunda década de la vida, e incluso más tarde, los primeros síntomas de la entidad, especialmente en varones, pueden adelantarse hacia los cinco años de edad. Por
tanto, el diagnóstico muy precoz de la enfermedad va a depender del conocimiento por parte de los pediatras, dermatólogos, oftalmólogos e internistas del tipo de síntomas que presentan inicialmente los pacientes más jóvenes; entre ellos,
cabe destacar: acroparestesias, sensaciones quemantes; episodios de fiebre muy elevada de corta duración; angiectasias
vasculares/angioqueratoma; síntomas oculares, como opacidades en córnea y cristalino, y también córnea verticilata (como la observada en pacientes en tratamiento con amiodarona); ausencia de sudor; y más raramente: diarrea, calambres
abdominales posprandiales, vértigo y pérdida auditiva. Con
posterioridad y a partir de la adolescencia, comienzan los síntomas clásicos de afectación multiorgánica de la enfermedad4: proteinuria/tendencia a la insuficiencia renal crónica, hipertrofia ventricular izquierda, afectación neurológica (crisis
de isquemia transitoria, ataxia e ictus). Hacia los 12 años de
vida, puede observarse una facies particular acromegaloide
con engrosamiento de labios y pliegues nasolabiales.
La forma tipo 3 presenta, por el contrario, una gran variabilidad en relación con el momento de inicio de la enfermedad,
la expresión clínica y la gravedad de las manifestaciones. El
subtipo A tiene un inicio tardío, una moderada afectación visceral, pero una grave afectación neurológica que le conduce al
fallecimiento en la tercera década de la vida. El subtipo B tiene un debut más precoz, escasas manifestaciones neurológicas (oftalmoplejía supranuclear horizontal) y una grave afectación visceral y ósea que conduce al paciente a la muerte al
final de la infancia o la adolescencia. El subtipo C se caracteriza por la presencia de una apraxia oculomotora no progresiva y una calcificación valvular mitroaórtica que precisa corrección quirúrgica y que puede conducir a la muerte súbita por
fallo cardiaco.
Enfermedad de Anderson-Fabry
Se hereda ligada al cromosoma X. Por tanto, y en general, el
varón presenta formas clínicas más graves de la enfermedad;
sin embargo, la anulación funcional aleatoria de un cromosoma X en la mujer (fenómeno de lionización) hace que las mujeres puedan no sólo ser portadoras, sino también padecedoras
de formas incluso graves. El estudio del árbol familiar ante un
caso índice es una importante fuente de nuevos diagnósticos3.
El defecto molecular consiste en un trastorno del catabolismo de los glicosfingolípidos por un déficit de la enzima alfagalactosidasa A, que origina una acumulación principalmente
subendotelial de esfingolípidos metabolizados de manera parcial, cuyo representante mayoritario es la trihexosil-ceramida
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Hasta finales de la pasada década, las medidas terapéuticas existentes para estos enfermos se limitaban a un tratamiento puramente sintomático. A partir del año 2001, se contó con la posibilidad del tratamiento enzimático sustitutivo y
se comprobó que la mejoría se relaciona tanto con la disminución de la sintomatología clínica y de los depósitos tisulares de Gb3, como con la calidad de vida de los pacientes.
Enfermedad de Hurler
Esta enfermedad se expresa en tres fenotipos diferentes que, de
mayor a menor afectación (figura 1) son: Hurler, Hurler-Scheie y
Scheie. En el fenotipo Hurler (el más grave), los síntomas se inician en el periodo neonatal con la presencia de hernia umbilical
o inguinal5. Entre el segundo semestre y el segundo año, pueden
ya detectarse facies peculiar (rasgos toscos, cejas muy pobladas, macroglosia y frente prominente, que recuerda a las gárgolas de las catedrales góticas: gargolismo), hepatosplenomegalia y afectación osteoarticular (disostosis múltiple y rigidez
articular). Los pacientes desarrollan también problemas otorrinolaringológicos graves (gran hipertrofia adenoidea que puede
generar episodios de apnea obstructiva, rinitis hipersecretora
y otitis). El retraso psicomotor es, en general, importante y progresivo, agravado por la hipoacusia, que origina graves problemas en el lenguaje. Las opacidades corneales comienzan hacia
el año de vida (figura 2). Si no se instaura tratamiento, el fallecimiento suele suceder en torno a los 10 años de vida.
En el fenotipo Hurler-Scheie (de gravedad intermedia), los síntomas son parecidos al de Hurler, pero más mitigados y de comienzo más tardío (primera década de vida). No existe retraso
psicomotor y los enfermos sobreviven hasta la época adulta6.
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Cedida por el Dr. Pitz
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Cedida por Genzyme
Figura 2. Mucopolisacaridosis. Opacidad corneal
Figura 1. Fenotipo de enfermedad de Hurler grave
El fenotipo Sheie es la forma leve y sus síntomas se centran
en la rigidez articular, la opacidad corneal y la valvulopatía
aórtica. El desarrollo psicomotor es normal y los pacientes alcanzan una talla normal. No suelen diagnosticarse hasta la segunda década de vida, aunque los síntomas pueden detectarse a partir de los 5 años.
Enfermedades lisosomales con
posibilidad de tratamiento enzimático
en un futuro próximo
Enfermedad de Hunter
Al igual que la enfermedad de Fabry, esta entidad se transmite ligada al cromosoma X, por tanto, pueden existir antecedentes familiares por vía materna7. Esto, además de ser una
pista diagnóstica, hace necesaria la realización de un árbol familiar completo, que, como en el caso del Fabry, es la fuente
de nuevos diagnósticos. Como resultado de este tipo de transmisión hereditaria, los varones son los fundamentalmente
afectados.
Existe una variante grave y otra más leve de la enfermedad.
En la grave, el fenotipo es parecido al del Hurler, pero sin la presencia de opacidades corneales. Los síntomas se hacen evidentes entre el segundo y cuarto año de vida: fenotipo hurleroide (rasgos faciales toscos, talla baja, abdomen prominente,
rigidez articular, deformidades esqueléticas). Existe también
retraso psicomotor. Como síntomas más inhabituales destacan
la degeneración retiniana y las alteraciones gastrointestinales
(episodios diarreicos y seudobstrucción intestinal). En ausencia
de tratamiento, los pacientes fallecen hacia la segunda década
de vida por complicaciones cardiorrespiratorias.
La forma más leve debuta de forma más tardía y con síntomas similares, pero más atenuados; no existe retraso mental8.
Son frecuentes la sordera y el síndrome del túnel carpiano;
también desarrollan síndrome cervical de compresión medular.
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Mucopolisacaridosis tipo VI
En la también denominada enfermedad de Maroteaux-Lamy,
como en el Hunter, se han descrito formas graves (clásica) y
leves de la enfermedad9. La forma clásica es también hurleroide, pero sin retraso psicomotor. Puede debutar desde el nacimiento con presencia de macrocefalia, deformidad torácica
o hernias (figura 3). Los rasgos faciales no suelen ser tan toscos como en el Hurler pero la opacidad corneal es frecuente.
El crecimiento no se altera hasta los 6 años de vida. Existe
afectación valvular cardiaca y las alteraciones esqueléticas
son similares al Hurler pero especialmente intensas en la pelvis, con hipoplasia acetabular y alas iliacas pequeñas. Sin tratamiento, los enfermos desarrollan síndrome de compresión
medular cervical y fallecen hacia la segunda década de vida10.
Glucogenosis tipo II: enfermedad de Pompe
La forma clásica o infantil se inicia en el periodo neonatal (incluso en el nacimiento)11. Los primeros síntomas pueden ser
dificultades en la alimentación, pero, pronto, se aprecia disnea y cianosis como síntomas iniciales de una miocardiopatía
hipertrófica que origina una insuficiencia cardiaca de carácter
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• El pediatra general debe participar en el diagnóstico de
estas enfermedades conociendo sus síntomas de debut clínico y la historia natural clínica de la enfermedad a lo largo de
las diferentes etapas pediátricas.
• Ante la más leve sospecha diagnóstica (p. ej., presencia
de unos síntomas y ausencia de otros, y dudas sobre el fenotipo), consultar con el experto en enfermedades metabólicas
correspondiente del centro terciario.
Cedida por el Dr. E. Arnold
Bibliografía
Figura 3. Disostosis múltiple
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intratable12. Existe cardiomegalia con ecocardiograma específicamente alterado (complejos QRS gigantes, PR corto y depresión ST), y hepatomegalia como expresión de la insuficiencia cardiaca. El fracaso funcional del músculo esquelético
origina hipotonía generalizada, debilidad muscular y macroglosia (aspecto de muñeca de trapo). Fallecen en torno al segundo año de vida.
La forma juvenil se caracteriza por retraso motor, hipotonía
y debilidad muscular que afecta, preferentemente, al tronco y
a la cintura. La alteración de los músculos respiratorios es precoz y la muerte se produce por fallo respiratorio en ausencia
de miocardiopatía.
La forma adulta –muy poco frecuente en Europa– se inicia
entre la segunda y cuarta década de vida y cursa como una
miopatía lentamente progresiva. La muerte se desencadena
por fallo respiratorio.
Conclusiones
• Las enfermedades lisosomales, en su conjunto, constituyen un problema de interés sanitario, ya que están bastante
infradiagnosticadas, teniendo muchas de ellas tratamiento.
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