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Trombofilias, heparinas y fallo de implantación

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Trombofilias, heparinas y fallo de implantación
Trastornos de la hemostasia y fallos de implantación
Dr Melchor Carbonell Socias; Dr Julio Herrero
Producto de diferentes condiciones sociales y ambientales, la infertilidad femenina
se va perfilando en las últimas décadas como uno de los retos más importantes a nivel
médico y social. Según las diferentes series la prevalencia de parejas con alteraciones de la
fertilidad se sitúa alrededor del 15% en población en edad reproductiva. Entre sus factores
causales se encuentran
alteraciones inmunitarias y de la hemostasia que pueden pasar
desapercibidas en el estudio básico de infertilidad, causando fallos repetidos en las técnicas de
reproducción asistida así como abortos de repetición y otras complicaciones obstétricas de
importancia.
El presente capítulo revisa la información disponible sobre el efecto de los trastornos
de la hemostasia sobre el éxito de las técnicas de reproducción asistida, así como la evidencia
científica publicada sobre las opciones terapéuticas, fundamentalmente la efectividad de las
heparinas de bajo peso molecular como soporte en el tratamiento de estas pacientes.
Fallo repetido de implantación (RIF):
Tal como recoge la definición de la sociedad española de la Fertilidad ( SEF) del 2007 ,
clásicamente se ha definido el fallo repetido de implantación como :
-
A ausencia de gestación tras transferir, en al menos tres ocasiones, tres embriones
de buena calidad en un ciclo de FIV o de donación de ovocitos.
Sin embargo
con las tendencias actuales a reducir el nº de embriones transferidos la
idoneidad de esta definición ha sido cuestionada proponiéndose en el momento actual
definiciones más conservadoras, como la propuesta por Simmons en el 2012.1
-
RIF; ausencia de gestación tras al menos 3 ciclos consecutivos de FIV, en los
cuales al menos uno o 2 embriones de alta calidad hayan sido transferidos en cada
ciclo.
El RIF representa en este momento el principal factor limitante en las tasas de éxito de
los tratamientos de reproducción asistida y el estudio de sus etiologías y posibles abordajes
terapéuticos representa uno de los campos más productivos y debatidos en la literatura
científica actual.
Abortos de repetición:
Se considera que una paciente es abortadora de repetición tras tres o más abortos
involuntarios consecutivos antes de la 20ª semana de gestación,
con la misma pareja
masculina. La fisiopatogenia de los abortos puede ser multifactorial, incluyendo factores
fetales y maternos, las alteraciones anatómicas uterinas , los trastornos endocrinológicos, las
trombofilias y el síndrome antifosfolípido se han identificado como los principales factores
maternos.
Hemostasia:
Tras a la lesión vascular, por acción del propio vaso y de la plaqueta, se inicia la
hemostasia primaria, que finaliza con la activación del factor X y la activación del sistema de
coagulación. La hemostasia secundaria tiene como objetivo la formación de un coágulo
estable de fibrina. Al mismo tiempo
existen
factores
concomitantemente
que
se
activan
con el objetivo de
controlar la activación de la coagulación,
evitando
respuestas
persistentes
exageradas
que pongan
o
en riesgo la
circulación por el vaso. En este sentido
actúan las proteínas C, S y Antitrombina,
así como los diferentes factores implicados
en la fibrinólisis.
La alteración por exceso o por
defecto
de este proceso definen las
diferentes trombofilias asociadas en mayor o menor medida a complicaciones obstétricas y
fallos en técnicas de reproducción asistida.
En los años noventa comenzaron a publicarse los primeros estudios sobre la posible
asociación de la trombofilia con las denominadas complicaciones vasculares Gestacionales (
CVG) entre las cuales se consideran
fundamentalmente
los abortos
de repetición, la
preeclampsia, el abruptio placentae y el crecimiento intrauterino restringido (IGR). Más
recientemente y en relación con el auge de las técnicas de reproducción asistida, está
apareciendo un creciente interés por la asociación de los trastornos de la hemostasia con
disminuciones significativas de las tasas de éxito de estas técnicas así como por la efectividad
de las opciones terapéuticas disponibles.
Trombofilias adquiridas: el Síndrome Antifosfolípido
El Síndrome Antifosfolipido (Sde AFL) es
un
estado
autoinmune,
protrombótico,
definido por
de
carácter
la presencia de
trombosis arterial y/o venosa, y un amplio
espectro de resultados obstétricos desfavorables,
que incluyen
: perdida gestacional recurrente
(aborto y muerte fetal)
, preeclampsia severa
precoz, restricción de crecimiento intrauterino, el
sufrimiento fetal, parto pretermino (<34 semanas) y desprendimiento precoz de placenta
normoinserta. El síndrome se completa con la detección de alguno de los siguientes
marcadores serológicos en al menos 2 determinaciones separadas por 12 h : el anticoagulante
lúpico (AL), los anticardiolipina (aCL) o los antiß2glicoproteina I (anti ß2GPI).
Las trombosis en el SD AFL se caracterizan por poder aparecer tanto en territorio
venoso como arterial, a diferencia de las trombofilias adquiridas en las que el territorio
preferente es el venoso.
El diagnóstico de la entidad requiere de un al menos un criterio clínico junto con al
menos uno de laboratorio.
En aquellas pacientes en las que se diagnostica la presencia de un Sd antifosfolípido
las diferentes guías concuerdan en la necesidad y efectividad de establecer tratamiento. La
actuación más aceptada es el inicio de Heparina de bajo peso molecular ( HBPM ) a baja dosis
asociado a aspirina a dosis antiagreante .A pesar del carácter inmunológico del cuadro, el uso
de corticoides o inmunoterapia en estas pacientes no ha demostrado aportar beneficios e
incluso podría ser perjudicial.2
Trombofilias hereditarias:
Se han propuesto muchas alteraciones como posibles causas de trombofilia congénita;
De todas ellas, las que han demostrado cierta relevancia en la modificación del riesgo
trombótico, y probablemente en la patología materno-fetal, son el factor V de Leiden,
la mutación G20210A de la protrombina y en menor medida los déficits de Antitrombina,
proteína C, proteína S1 y la hiperhomocisteinemia grave (>100 μmol/l). Por el contrario el
polimorfismo C677T de la enzima metilen-tetrahidrofolato- reductasa (MTHFR) tiene un papel
más discutido.
La eficacia de la tromboprofilaxis con HBPM en pacientes con abortos repetidos de
primer trimestre con trombofilia hereditaria diagnosticada pero sin antecedents trombóticos
no ha sido evaluada en ensayos clínicos randomizados por lo que tanto las guías de el Royal
College
of Obtetricians and Gynaecologist,(RCOG 2011)3
como de la American College of
Chest Physicians (ACCP 2012)4 concluyen en no recomendar el tratamiento con HBPM en este
subgrupo de pacientes.
¿QUÉ
IMPLICACIONES
CLÍNICAS
PUEDE
TENER
EL
EFECTO
NO-ANTICOAGULANTE DE LAS HBPM EN EL ÁREA DE LA HEMOSTASIA Y LA FERTILIDAD?
Las heparinas de bajo peso molecular ( HBPM ) son unos fármacos sobre los que existe amplia
experiencia clínica, habiéndose probado su eficacia y seguridad en múltiples campos desde su
aparición en la década de los 90. Su mecanismo de acción como fármaco antitrombótico se
basa en la unión a la antitrombina, produciendo una inhibición indirecta de la trombina
Sin embargo en los últimos años, los estudios con HBPM han ido
acciones biológicas de estos fármacos diferentes
descubriendo
y complementarias a la acción
antitrombótica. Esas acciones podrían estar relacionadas con su capacidad de mejorar los
resultados obstétricos y de reproducción asistida,
incluso en pacientes que a priori no
presentan ninguna alteración trombofílica filiada. Tal como refleja la revisión de Neelson y
Greer en 2008, estas capacidades diferentes a la anticoagulante son
múltiples y sus
interacciones y efecto neto sobre los resultados de reproducción asistida,
cuantificar. El líneas general podríamos decir que las HBPM
antiinflamatoria y favorecedora de la implantación. 5
difíciles de
poseen una capacidad
Existe escasa literatura científica de calidad sobre el potencial papel que puedan tener las
HBPM en la mejoría de los resultados de los tratamientos de reproducción asistida.
Tal como concluye en una reciente revisión Simon ( SiMON 2012)
en pacientes con FRI y
trombofilia conocida, el uso de HBPM sería suficiente y parece que mejora los resultados de
los ciclos de FIV, sin embargo si la paciente con FRI no presenta ningún tipo de trombofilia la
utilidad de las HBPM no estaría recomendada por carecer de evidencia sólida que soporte su
uso.
HBPM en Fertilización in Vitro (FIV)
Existen pocos estudios que hayan evaluado el uso de HBMP con en objetivo de mejorar los
resultados en tratamientos de reproducción asistida
en pacientes con trombofilias
diagnosticadas. En el estudio de Qublan6 et al en el que 83 mujeres con 3 o más FIV previas
fallidas y al menos una alteración trombofílica conocida fueron aleatorizadas a tratamiento
con HBPM o placebo, se demuestra un efecto positivo de la enoxaparina (40 mg/d s.c.) frente
a placebo, con
aumento significativo de tasas de implantación, embarazos
y también
nacimientos así como una disminución significativa de la tasa de abortos. Lodigiani y et altri
también demostraron efectos positivos significativos de la HBPM sobre las tasas de embarazo,
concretamente en un grupo de pacientes con trombofilia hereditaria diagnosticada.7
En lo que se refiere al estudio de la efectividad de la HBPM en mujeres sin trombofilia
conocida, existen 2 estudios principales: Noci et al.,8 que demuestra una mejora de la
implantación (sin significación estadística) en 172 mujeres en su primer ciclo de FIV (86 con
tratamiento antitrombótico frente a controles) con dalteparina en dosis de 2500 UI s.c. al día
(21% frente a 16%) a partir de la extracción del ovocito, y Urman et al.que9 que incluyó 75
mujeres con HBPM y 75 mujeres control, y se observó un aumento de hasta el 30% en la tasa
de implantación, una vez más sin ser capaz de obtener significación estadística.
Los ensayos clínicos randomizados mencionados de Urman y Qublan, junto a un estudio
cuasirandomizado de Berker 10 fueron incluidos en una reciente revisión sistemática publicada
en el 2013 por Potdar et alt9. La revisión concluye que en aquellas mujeres con 3 o más fallos
de implantación, el uso de HBMP puede aumentar hasta un 79% y de forma estadísticamente
significativa la tasa de nacido vivo . Sin embargo si se excluían del análisis aquellos estudios
que incluían pacientes con trombofilia este efecto positivo, aunque presente no resultaba
estadísticamente significativo.
En el 2014 la revisión Cochrane de Akhtar et altri, basada en los estudios de Noci,
Qublan y Urman concluye que no está claro que el uso en periodo periimplantacional de las
HBPM mejoren de forma significativa las tasas de nacido vivo en las pacientes que van a
someterse a un ciclo de reproducción asistida, por lo que los hallazgos, en el momento actual
no justifican su uso de forma generalizada en pacientes con RIF de causa desconocida.
•
Ante pacientes con Fallo repetido de implantación o abortos repetidos de implantación siempre debemos
considerar la posible presencia de alteraciones de la hemostasia. .
•
Las Heparinas de bajo peso molecular pueden tener beneficios terapéuticos que van más allá de su efecto
anticoagulante.
•
El tratamiento con HBPM en las pacientes asintomáticas con algunas trombofilia y AR no está aceptado de forma
general, ya que los estudios existentes son escasos y heterogeneos. Si bien los resultados existentes son favorables
a su uso
•
El tratamiento con HBP en pacientes con FRI sin alteraciones de la hemostasia podría tener cierto beneficio pero
hasta la fecha no existen evidencia científica suficiente como para recomendar su uso. Solamente estaría
recomendado en el marco de EC controlados.
•
El tratamiento para el SAF es indiscutible Y FUNDAMENTAL y se basa en la administración de HBPM + Acido acetil
salicílico.
Bibliografía
1.
Simon, A. & Laufer, N. Repeated implantation failure: clinical approach.
Fertil. Steril. 97, 1039–1043 (2012).
2.
Empson, M., Lassere, M., Craig, J. & Scott, J. Prevention of recurrent
miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus
anticoagulant. Cochrane database Syst. Rev. CD002859 (2005).
doi:10.1002/14651858.CD002859.pub2
3.
No 17, G. G. The Investigation and Treatment of Couples with
Recurrent First-trimester and Second-trimester Miscarriage. RCOG
Greentop (2011).
4.
Bates, S. M. VTE, Thrombophilia, Antithrombotic Therapy, and
Pregnancy VTE, Antithrombotic Therapy and Prevention of
Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians EvidenceBased Clinical Practice Guidelines. CHEST J. 141, e691S (2012).
5.
Nelson, S. M. & Greer, I. A. The potential role of heparin in assisted
conception. Hum. Reprod. Update 14, 623–645 (2008).
6.
Qublan, H. et al. Low-molecular-weight heparin in the treatment of
recurrent IVF-ET failure and thrombophilia: a prospective randomized
placebo-controlled trial. Hum. Fertil. (Camb). 11, 246–253 (2008).
7.
Lodigiani, C. et al. Low-molecular-weight heparin in women with
repeated implantation failure. Womens. Health (Lond. Engl). 7, 425–
431 (2011).
8.
Noci, I. et al. Effect of dalteparin sodium administration on IVF
outcome in non-thrombophilic young women: a pilot study. Reprod.
Biomed. Online 22, 615–620 (2011).
9.
Potdar, N., Gelbaya, T. A., Konje, J. C. & Nardo, L. G. Adjunct lowmolecular-weight heparin to improve live birth rate after recurrent
implantation failure: a systematic review and meta-analysis. Hum.
Reprod. Update 19, 674–684 (2013).
10.
Berker, B. et al. The role of low-molecular-weight heparin in recurrent
implantation failure: a prospective, quasi-randomized, controlled
study. Fertil. Steril. 95, 2499–2502 (2011).
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