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Significado clínico de los autoanticuerpos en pacientes con síndrome de Sjögren primario

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Significado clínico de los autoanticuerpos en pacientes con síndrome de Sjögren primario
Significado clínico de los
autoanticuerpos en pacientes con
síndrome de Sjögren primario
Norma Nelly Nardi
ADVERTIMENT. La consulta d’aquesta tesi queda condicionada a l’acceptació de les següents condicions d'ús: La difusió
d’aquesta tesi per mitjà del servei TDX (www.tdx.cat) ha estat autoritzada pels titulars dels drets de propietat intel·lectual
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SIGNIFICADO CLÍNICO DE LOS
AUTOANTICUERPOS EN PACIENTES CON
SÍNDROME DE SJÖGREN PRIMARIO
Tesis Doctoral Presentada por
NormaNellyNardi
Para acceder al Grado de Doctor en Medicina
Juniode2011
2
Los doctores Antoní Sisó Almirall, Profesor Asociado Docente del
Departamento de Medicina de la Universidad de Barcelona, y Manuel Ramos Casals,
Profesor Colaborador del Departamento de Medicina de la Universidad de Barcelona
CERTIFICAN:
Que la presente Tesis Doctoral “SIGNIFICADO CLÍNICO DE LOS
AUTOANTICUERPOS EN PACIENTES CON SÍNDROME DE
SJÖGREN PRIMARIO” ha sido realizada por Norma Nelly Nardi
bajo su dirección en el Departamento de Medicina de la Facultad de
Medicina de la Universidad de Barcelona. El trabajo reúne las
condiciones necesarias para optar al título de DOCTOR EN
MEDICINA en el marco del programa de Doctorado de la Facultad de
Medicina de la Universidad de Barcelona.
Barcelona, Junio de 2011
Antoni Sisó Almirall
Manuel Ramos Casals
3
4
Los doctores Antoní Sisó Almirall, Profesor Asociado Docente del Departamento de
Medicina de la Universidad de Barcelona, y Manuel Ramos Casals, Profesor Colaborador del
Departamento de Medicina de la Universidad de Barcelona
CERTIFICAN:
Que la presente Tesis Doctoral “SIGNIFICADO CLINICO DE LOS
AUTOANTICUERPOS EN PACIENTES CON SÍNDROME DE
SJÖGREN PRIMARIO” presentado por la doctoranda Norma Nelly Nardi
se ha realizado siguiendo la normativa del Consejo del Departamento de
Medicina aprobado el 9-5-06.
De acuerdo a dicha normativa, la presente Tesis Doctoral se ha
realizado en la modalidad de presentación como compendio de publicaciones,
que consiste en la agrupación de trabajos científicos originales de una misma
línea de investigación. Los artículos deberán estar publicados en revistas
indexadas (al menos uno dentro de los dos primeros cuarteles del área de
conocimiento correspondiente), en los que como mínimo el doctorando figure
de primer autor en al meno uno de ellos. La estructura de la Tesis Doctoral
presentada en este formato debe constar de los siguientes apartados:
a) Introducción general
b) Trabajos publicados presentados en forma de principales objetivos y
resultados obtenidos
c) Discusión conjunta de las conclusiones obtenidas
Barcelona, Junio de 2011
Antoní Sisó Almirall
Manuel Ramos Casals
5
6
A Omar, Santiago e Ignacio
7
8
AGRADECIMIENTOS
Al Dr. Josep Font Franco, quien me abrió las puertas del servicio y me
permitió acceder al conocimiento del amplio espectro que comprenden las
enfermedades autoinmunes sistémicas con una gran generosidad e hizo
que a pesar de la lejanía me sintiera en casa.
Al Dr. Manuel Ramos Casals, una persona que sin dudas es un
ejemplo a seguir por su inteligencia, tesón, su capacidad de trabajo, su
generosidad para compartir conocimientos y su gran calidez en el trato
cotidiano, además de permitirme incursionar en un terreno hasta
entonces desconocido por mí y por cierto apasionante como es el trabajo
en el laboratorio.
Al Dr. Antoni Sisó Almirall, por su gran ayuda, guía y colaboración en
la realización de esta tesis
Al Dr. Ricard Cervera, por su cordialidad, gentileza en el trato cotidiano
y por motivarme en el aprendizaje del idioma catalán.
Al Dr. Alberto Omar Orden, el artífice de mi pasión por las
enfermedades autoinmunes sistémicas, un ejemplo de sabiduría, rectitud
e incondicionalidad, alguien que no solamente se preocupa por la
enfermedad del paciente sino por el ser humano, sin dudas el tipo de
persona que muchos tratamos de imitar o aunque sea acercarnos a ello.
A la Dra. María del Pilar Brito Zerón, por ayudarme en mis primeros
pasos en el laboratorio, su paciencia y capacidad de trabajo incansable.
A la Sra. Isabel Chávez, por la amistad, calidez, generosidad, ayuda
constante y desinteresada, por ser una gran mujer y una gran amiga,
gracias.
9
.
10
MOTIVACIÓN PERSONAL
Cuando comencé a incursionar en la reumatología en el Hospital
Aeronáutico Central de la Ciudad de Buenos Aires de Argentina tuve mi
primer acercamiento con el mundo a mi criterio apasionante de los
autoanticuerpos, un sitio que la gran mayoría de los otros especialistas
trata de evitar por considerarlo difícil de dilucidar.
Recuerdo que adquirí con sumo entusiasmo un libro de anticuerpos del
Servicio de enfermedades Autoinmunes y Sistémicas del Hospital Clínic
de Barcelona, un sitio que años después pasaría a ser mi segunda casa,
donde fui recibida con gran consideración, cariño y respeto y donde se
me brindó la posibilidad de acceder a un entrenamiento de excelencia en
investigación y manejo clínico.
Allí gracias al Dr. Josep Font quién generosamente me abrió las puertas
del servicio y de
la mano del Dr. Manuel Ramos Casals descubrí lo
interesante y polifacética que puede ser la enfermedad de Sjögren.
Durante varios años acompañé al Dr. Ramos Casals en el dispensario y
en las salas de internación durante las visitas a pacientes con esta
dolencia, lo que me permitió comprender la gran repercusión que la
enfermedad de Sjögren tiene en los pacientes que la sufren y que pululan
de puerta en puerta de los diferentes especialistas para tratar de obtener
un alivio a las molestias que sufren cotidianamente y que muchas veces
no encuentran eco en los profesionales por considerar sus síntomas casi
banales.
Allí adquirí la mayor parte de mis conocimientos clínicos pero también
aprendí el valor de la contención emocional. Por esto le agradezco al Dr.
Ramos
por mostrarme que uno puede hacer mucho por ellos,
comenzando por escucharlos……
11
12
ÍNDICE
13
14
Página
ABREVIATURAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
.......... ...................
................
25
....................... ......
29
ÍNDICE DE TABLAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
ANTECEDENTES DEL TEMA . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . .
1.Síndrome de Sjögren primario como enfermedad autoinmune. . . . . . . . .
1.1. Aproximación a la etiopatogenia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.1.1. Autoantígenos
......
...................
...................................... ...................
1.1.2. Bases genéticas
21
............................ ....................... ...
31
32
33
33
1.1.3. Patógenos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
........ ..........
34
1.2. Principales manifestaciones clínicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. .................
35
..... ...................
35
1.2.1. Sequedad de mucosas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.2.2. Fiebre. . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
...................
35
1.2.3. Fatiga y debilidad. . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . .
...................
36
.................... ...................
36
1.2.4. Artralgias y artritis. . . . . . . . . .. . . . .
1.2.5. Vasculitis cutánea. . . . . . . .
........................... ...................
...................
37
................................. ...................
37
1.2.6. Mialgias y miositis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.2.7. Afección bronquial.
36
1.2.8. Neumonitis intersticial. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
...................
37
1.2.9. Pleuritis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . .. . . .
38
1.2.10. Pericarditis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
........ ..........
38
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . .
38
1.2.11. Disfagia
1.2.12. Pancreatitis. . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . .
...................
39
.......... ...................
39
. . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
39
. . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
40
1.2.13. Afección hepática . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . .
1.2.14. Nefritis intersticial . . . . . . . . . .
1.2.15. Glomerulonefritis
1.2.16. Afección del sistema nervioso central (SNC)
..... ...................
40
. . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
40
..... .................. ...................
41
1.2.17. Neuropatía periférica . . . . . . . . . .. . . . . . . . .
1.2.18. Neuropatías craneales. . . . .
...................
41
........... ......................... ...................
42
1.2.19. Otras manifestaciones clínicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.3. Alteraciones analíticas
1.3.1. Elevación de la velocidad de sedimentación globular (VSG) .. . . . . . . .
42
1.3.2. Hipergammaglobulinemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .
...................
42
1.3.3. Gammapatía monoclonal . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . .
...................
42
1.3.4. Elevación de 2 microglobulina
1.3.5. Anemia . .. . . . . . .
. . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. .. . . . . . . . . . . .
. . . . .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.3.6. Leucopenia . .. . . . . . .
. . . . .. . . . . . . .. . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
43
43
43
15
1.3.7. Linfopenia . .. . . . . . .
. . . . .. . . . . . . .. . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .
1.3.8. Neutropenia . .. . . . . . .
. . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.3.9. Plaquetopenia . .. . . . . . .
. . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.3.10. Hipocomplementemia ... . . . . . .
1.4. Pruebas diagnósticas . .. . . . . . .
. . . . .. . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . ..
1.4.1. Gammagrafía parotídea
1.4.2. Pruebas oculares . . . .
. . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . .
. .. . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .
1.4.3. Biopsia de glándulas salivares menores . . . .. . . . . . .
1.5. Diagnóstico: criterios clasificatorios . . .
1.6. Linfoma
...................
. . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . …
. . . . . .. . . . . . . ... .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . ..
1.6.1. Epidemiología del linfoma . . .
. . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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44
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46
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47
49
50
51
.................. ...................
54
. . . .. . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
55
1.6.3. Manifestaciones clínicas . . . . . . . . .
1.6.5. Estudios de inmunofenotipado
................. .... ...................
56
.......... ...................
57
. . . . .. . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
59
1.6.6. Estudio de inmunogenotipado . . . . . . . . . . . .
1.6.7. Factores pronósticos . .
44
........... ...................
1.6.2. Clasificación histológica del linfoma. . . . .
1.6.4. Estudio histopatológico . .
43
1.7. Tratamiento del Síndrome de Sjögren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
...................
60
1.7.1. Tratamiento sintomático . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
...................
60
1.7.2. Fármacos agonistas muscarínicos . . . . . . . . . . . . . . . . . .
...................
61
...................... ...................
62
. . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
63
1.7.3 Inmunosupresores. . . . . . . . . . . . .
1.8. Tratamiento del linfoma
1.9. Sindrome de Sjögren primario: principales marcadores serológicos de
autoinmunidad.. . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
.................. .................…
65
........................ ...................
66
1.9.1. Anticuerpos antinucleares . . . . . . . .
1.9.2. Factor reumatoide . . . . . . . . . .
1.9.3. Anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B . . . . . . . . . . .
...................
67
1.9.4. Otros autoanticuerpos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. .................
68
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
69
1.9.6. Inmunoglobulinas monoclonales circulantes . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
71
1.9.5. Crioglobulinas
ARTÍCULOS PUBLICADOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
ARTÍCULO I
....................
73
................................................. ....................
77
Objetivos, principales resultados y conclusiones
.... ....................
Nardi N, Brito-Zerón P. Ramos –Casals M, Aguló S, Cervera
R, Ingelmo M, Font J.
Circulating auto-antibodies against nuclear and non-nuclear
antigens in primary
16
65
Sjögren’s syndrome; prevalence and
85
clinical significance in 335 patients. Clin Rheumatol. 2006
May; 25(3):341-6. Epub 2005 Oct 25.
ARTÍCULO II
................................................ ....................
Objetivos, principales resultados y conclusiones
.... ...................
87
99
Ramos-Casals M, Nardi N, Brito-Zerón P, Aguiló S, Gil V,
Delgado G, Bové A, Font J.
Atypical autoantibodies in patients with primary Sjögren
syndrome: clinical characteristics and follow-up of 82 cases.
Semin Arthritis Rheum. 2006 Apr;35(5):312-21.
ARTÍCULO III
................................................ ....................
Objetivos, principales resultados y conclusiones
.... ...................
101
111
Ramos-Casals M, Sanchez-Tapias JM, Parés A, Forns X,
Brito-Zeron P, Nardi N, Vazquez P, Velez D, Arias I, Bové A,
Plaza J, Rodés J, Font J.
Characterization and differentiation of autoinmune versus viral
liver involvement in patients with Sjögren syndrome.
J Rheumatol 2006; 33:8
ARTÍCULO IV
................................................. ....................
Objetivos, principales resultados y conclusiones
. . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . .
113
121
Ramos Casals M, Brito-Zerón P, Soria N, Nardi N, Vargas A,
Muñoz S, Bové A, Suárez B, Lozano F.
Mannose-binding lectin-low genotypes are associated with
milder systemic and immunological disease expresión in
Sjögren syndrome. Rheumatology (Oxford) 2009; 48:65-69
DISCUSIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
....................
1. Autoanticuerpos en el síndrome de Sjࢤgren: significado clínico. . . . . . . . . . .
1.1. Anticuerpos antinucleares .
123
125
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . … . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .125
1.2. Anticuerpos contra antígenos no nucleares. . .. . . . . . .
. . . . . . . . .. . . . . . . . . …
127
1.3. Anticuerpos ant-Ro/SS-A. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . .. . .. . .
130
1.3.1 Manifestaciones cutáneas. . . .. . . . . . .
. . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .
131
1.3.2. Manifestaciones neurológicas. . . . . . . .. . . . . . .
...................
131
1.3.3. Afección fetal y neonatal. . . .. . . . . . . . . . . . . . . . .
...................
132
...................... ..
132
1.3.4. Alteraciones hematológicas . . . . . . . . . . .
1.3.5. Significado clínico de los anticuerpos contra subunidad Ro52
17
/Ro60. . .. . ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.4. Anticuerpos anti-La/SS-B. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.5. Factor reumatoide. . . . . .
1.6. Crioglobulinas. . .. . .
........ ............
133
135
.. . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . ..
136
. . . . .. . . . . . . . . . . . . .. . . .. .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .
137
. . . . .. . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2. Autoanticuerpos típicos de otras enfermedades autoinmunes: significado
clínico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
138
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . .
2.1. Significado clínico de marcadores inmunológicos relacionados con
LES.. . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .
139
2.2. Significado clínico de marcadores inmunológicos relacionados con
El SAF. . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .. . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . .. . . . . .
141
2.3. Significado clínico de marcadores inmunológicos relacionados con
ES. . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . .. . . . . .
143
2.4. Significado clínico de marcadores inmunológicos relacionados con
La EMTC. . . . . . .
. . . . . .. . . . . . . . . . . .. .. . . .. . .. . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . .. . . . . .
144
2.5. Anticuerpos relacionados con vasculitis sistémica... . . . .. . . . .. . . . .. . . . . . . . . 145
3. Influencia de la deficiencia genética de MBL en el perfil inmunológico del
paciente con Sindrome de Sjögren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
.............. ............
4. Implicación en la práctica clínica: del laboratorio al paciente. . .
. . . . . . . . ... . ..
147
151
4.1. Implicación para la clasificación y el diagnóstico del SS. . . . . . . . . . . . . . .
151
4.2. Presencia de autoanticuerpos atípicos. Qué indican? ... . .
151
. . . . . . . . . .. . ..
4.3. Utilidad del perfil inmunológico en el diagnóstico diferencial de la afec
ción hepática en el paciente con Sindrome de Sjögren… . ..
. .. . . . . . . . . .. . . .
4.4. Significado de la deficiencia de MBL en la práctica clínica.
. . . . . . .. . .. . ..
156
157
5. Glosario de autoanticuerpos en el Sindrome de Sjögren: principales utilidades y resultados obtenidos en la presente tesis.. . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .. .
160
PRINCIPALES CONCLUSIONES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . .. . . . . . . ..
167
BIBLIOGRAFÍA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . .. . . . . . . ..
171
18
ABREVIATURAS
19
20
ƒ
AAF – Anticuerpos antifosfolipídicos
ƒ
aCL – Anticuerpos anticardiolipina
ƒ
ACA – Anticuerpos anticentrómero
ƒ
AHAI – Anemia hemolítica autoinmune
ƒ
AINES – Antiinflamatorios no esteroideos
ƒ
AMA – Anticuerpos anti-mitocondriales
ƒ
ANA – Anticuerpos antinucleares
ƒ
Anti-CP – Anticuerpos anti-célula parietal
ƒ
Anti-RNP – Anticuerpos anti-rribonucleoproteína
ƒ
Anti-Tg – Anticuerpos anti-tiroglobulina
ƒ
Anti-TPO – Anticuerpos anti-peroxidasa
ƒ
AQP – Aquoporinas
ƒ
AR – Artritis reumatoide
ƒ
ATRd – Acidosis tubular renal distal
ƒ
ATRp – Acidosis tubular renal proximal
ƒ
CA – Colangitis autoinmune
ƒ
CBP – Cirrosis biliar primaria
ƒ
CEP – Colangitis esclerosante primaria
ƒ
CM – Crioglobulinemia mixta
ƒ
CMV – Citomegalovirus
ƒ
CU – Colitis ulcerosa
ƒ
CVF – Capacidad vital forzada
ƒ
CHOP – Ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona
ƒ
CRISP-3 – Proteína secretora rica en cisteína 3
ƒ
DLCO – Capacidad de difusión del monóxido de carbono
ƒ
DNA – Ácido desoxirribonucleico
ƒ
dsDNA – DNA de doble cadena
ƒ
EII – Enfermedad inflamatoria intestinal
ƒ
EM – Esclerosis múltiple
ƒ
EMTC – Enfermedad mixta del tejido conectivo
ƒ
ES – Esclerosis sistémica
ƒ
FEV1 – Volumen espiratorio forzado en el primer segundo
ƒ
LF – Linfoma folicular
ƒ
FM – Fibromialgia
ƒ
FR – Factor reumatoide
ƒ
GMN – Glomerulonefritis
21
22
ƒ
GMSI – Gammapatía monoclonal de significado incierto
ƒ
HAI – Hepatitis autoinmune
ƒ
Hb – Hemoglobina
ƒ
Hcto – Hematocrito
ƒ
HLA – Antígenos leucocitarios humanos
ƒ
HR – Razón de riesgo
ƒ
HTLV-1 – Virus de la leucemia T humana
ƒ
IBM – Miopatía con cuerpos de inclusión
ƒ
IEF – Inmunoelectroforesis
ƒ
IRC – Idiotipos de reacción cruzada
ƒ
ISH – Hibridación in situ
ƒ
LBA – Lavado broncoalveolar
ƒ
LDH – Lactato deshidrogenasa
ƒ
LES – Lupus eritematoso sistémico
ƒ
LH – Linfoma de Hodgkin
ƒ
LNH - Linfoma no Hodgkin
ƒ
LLC – Leucemia linfocítica crónica
ƒ
MALT – Tejido linfoide asociado a las mucosas
ƒ
MBCL – Linfoma monocitoide B
ƒ
MBL – Lectina fijadora de manano
ƒ
MCL – Linfoma de células del manto
ƒ
MM – Mieloma múltiple
ƒ
mRNA – RNA mensajero
ƒ
MW – Macroglobulinemia de Waldenström
ƒ
MZL – Linfoma B de la zona marginal
ƒ
OMS – Organización Mundial de la Salud
ƒ
PCR – Proteína C reactiva
ƒ
PCR' – Reacción en cadena de la polimerasa
ƒ
PMN – Polimorfonucleares
ƒ
PV-B19 – Parvovirus B19
ƒ
REAL – Clasificación Revisada de Linfoma Americano-Europeo
ƒ
RM – Resonancia magnética
ƒ
RNA – Ácido ribonucleico
ƒ
SFC – Síndrome de fatiga crónica
ƒ
SIR – Razón estandarizada de incidencia
ƒ
SLL – Linfoma linfocítico de células pequeñas
ƒ
SMR – Razón estandarizada de mortalidad
ƒ
SNC – Sistema nervioso central
ƒ
SNP – Sistema nervioso periférico
ƒ
SS – Síndrome de Sjögren
ƒ
SSp – SS primario
ƒ
TAC – Tomografía axial computerizada
ƒ
TSH – Hormona estimuladora del tiroides
ƒ
VEB – Virus Epstein Barr
ƒ
VHC – Virus de la hepatitis C
ƒ
VHH-6 – Virus herpes humano tipo 6
ƒ
VIH – Virus de la inmunodeficiencia humana
ƒ
VSG – Velocidad de sedimentación globular
23
24
ÍNDICE DE TABLAS
25
26
Página
TABLA 1.
Clasificación de la afección gammagráfica de las glándulas salivares . .
45
TABLA 2.
Criterios Americano-Europeos de 2002 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . .
48
TABLA 3.
Prevalencia de linfoma en el SSp según diferentes autores . . . . . . . . . . . . .
51
TABLA 4.
Subtipos histológicos de los linfomas de células B descritos en
pacientes con SS .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . .. . . . . . . . . . . . . . . .
52
TABLA 5.
Afección extranodal en pacientes con SSp y LNH
. . . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . . . .
55
TABLA 6.
Características clínicas e inmunológicas que se han relacionado
con la aparición de un síndrome linfoproliferativo en el SSp
. …….. . . . . ……. 60
27
28
ANTECEDENTES DEL
TEMA
29
30
1. EL SÍNDROME DE SJÖGREN PRIMARIO COMO ENFERMEDAD
AUTOINMUNE
El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad autoinmune sistémica
que se caracteriza fundamentalmente por la presencia de sequedad ocular
(xeroftalmía) y bucal (xerostomía), debido a la infiltración de las glándulas
lagrimales y salivares por células linfoplasmocitarias. Estos infiltrados originan
una destrucción progresiva de las glándulas exocrinas, con la consiguiente
disminución de las secreciones glandulares y la aparición de sintomatología
relacionada con la sequedad de las mucosas infiltradas. La hiperactividad de los
linfocitos B periféricos es el principal dato inmunológico presente en el SS.
Históricamente (1-15), las primeras descripciones de pacientes con sequedad de
mucosas se realizaron a finales del siglo pasado, aunque no fue hasta 1933
cuando un oftalmólogo sueco, Henrik Sjögren, englobó dichas manifestaciones
en un trastorno autoinmune generalizado que presentaba además otros signos
de afección sistémica, como artritis o anemia (7).
El SS afecta predominantemente al sexo femenino, con una relación
respecto al varón de 9-10:1. Los estudios realizados en varones no han mostrado
diferencias significativas en las manifestaciones clínicas respecto a las que
presentan las mujeres, aunque sí se observa una tendencia a la negatividad de
los marcadores inmunológicos. En la mayoría de los casos, el SS aparece entre
los 40 y los 60 años, aunque también se han descrito casos en edades más
tempranas de la vida, y casos en edad geriátrica. Los estudios realizados en
otras enfermedades autoinmunes sistémicas muestran una prevalencia de SS en
el 7%
de pacientes con artritis reumatoide (AR) (16), en el 20-30% de los
pacientes con esclerosis sistémica (ES) (17) o lupus eritematoso sistémico (LES)
31
(18,19). Se ha descrito síndrome seco en el 42% de 55 pacientes con
enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) (20). La relación con otras
enfermedades autoinmunes, como la esclerosis múltiple (EM) (21,22) o la
enfermedad celiaca (23), también ha sido analizada recientemente.
La prevalencia del SSp varía del 0.02 al 13.3% de acuerdo a los estudios
publicados (24-35). Sin embargo, los distintos criterios clasificatorios y los
métodos epidemiológicos utilizados dificultan la interpretación de estas
diferencias. En los estudios muestrales, la prevalencia del SSp varía del 0.77 al
3.3%. Se han encontrado prevalencias similares en los estudios epidemiológicos
poblacionales, (0.02 al 2.70%) (26-28). Sin embargo, se han publicado
prevalencias superiores (3.3-4.8%) (24,25) en ciertos grupos poblacionales como
en población geriátrica hospitalizada y, recientemente, Sanchez-Guerrero et al
(34), encontraron una prevalencia del 13.3% en 300 pacientes ambulatorios
pertenecientes a los servicios de medicina interna y reumatología en un hospital
mexicano de tercer nivel. La incidencia del SSp en la población general se ha
analizado en diversos estudios (32,33,35).
1.1. Aproximación a la etiopatogenia
No se conoce adecuadamente la etiopatogenia del SS, aunque se ha
propuesto la existencia de factores genéticos predisponentes sobre los que
podrían actuar factores exógenos (principalmente infecciones víricas) y factores
neurohormonales. Las principales características patogénicas del SS son la
infiltración glandular exocrina por linfocitos T y la hiperestimulación de los
linfocitos B. El proceso autoinmune se inicia en el tejido glandular exocrino
(epitelitis autoinmune), y podría estar desencadenado por agentes externos
(principalmente virus con especial tropismo por el tejido glandular), bien
32
directamente o bien a través de una reacción cruzada con moléculas propias
(mimetismo molecular). Se produciría entonces una infiltración inflamatoria
constituida en su mayor parte por linfocitos T CD4+, con la producción local de
citocinas de predominio Th1 que contribuiría a perpetuar la respuesta inflamatoria
en las glándulas salivales (36). La hiperestimulación de linfocitos B por parte de
los linfocitos T activados originaría la producción de numerosos autoanticuerpos.
1.1.1. Autoantígenos. Se han sugerido recientemente moléculas propias como
la D-fodrina y las aquoporinas como posibles autoantígenos. La D-fodrina forma
parte del componente citoesquelético de diversas células eucariotas y está
compuesta por dos cadenas heterodiméricas que se unen a la actina. Estudios
recientes han detectado anticuerpos circulantes antifodrina en pacientes con SSp
(37), especialmente en formas infantiles y juveniles (38,39). Las aquoporinas
(AQP) son una familia de canales proteínicos de membrana cuya función es el
transporte de agua. La AQP5 fue identificada en las glándulas submandibulares
de rata, y está presente en las glándulas lagrimales y pulmón, indicando su
función en la generación de saliva, lágrima y secreciones pulmonares (40). Se ha
demostrado una distribución anormal de la AQP5 en las células acinares de
pacientes con SS, respecto a otras entidades como sialoadenitis no específica,
sarcoidosis y ojo seco no autoinmune, en los que la AQP5 tiene una distribución
similar a la población control. Al parecer existiría un defecto en el tráfico de la
proteína, mas que en su síntesis, puesto que la cuantificación de AQP5 en la
glándula lagrimal es similar en SS y controles (41-43).
1.1.2.Bases genéticas. En familias con miembros afectos de SS se diagnostican
otros casos de SS con mayor frecuencia que en la población general, y también
existe una mayor incidencia de otras enfermedades autoinmunes y de
33
autoanticuerpos en suero. La predisposición genética para el SSp podría estar
ligada a los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad. Las
frecuencias de los haplotipos B8, DR3, DR2 y especialmente del DRw 52, DQA1
0501 y DQB1 0201 son superiores en los pacientes con SS respecto a la
población general. Las recientes técnicas de análisis multigénicos intentan
identificar grupos de genes potencialmente implicados en la aparición del SS
(44). Los estudios monogénicos más recientes se han centrado en el estudio de
los polimorfismos de genes que codifican ciertas citocinas como la IL-10 (45-47),
proteínas reguladoras como la proteína secretora rica en cisteína 3 (CRISP-3)
(48) o la lectina fijadora de manano (MBL) (49).
1.1.3 Patógenos. Numerosos estudios sugieren que las infecciones víricas
juegan un papel importante en la etiopatogenia del SS, especialmente en el caso
de aquellos virus con un marcado tropismo salival. La orofaringe podría ser el
reservorio de dichos virus, que permanecen habitualmente en estado latente bajo
el control de la inmunidad local. En determinados individuos, genéticamente
predispuestos, los virus podrían ser capaces de infectar las células epiteliales, e
inducir la presentación de neoantígenos que iniciarían una respuesta anómala
autoinmunitaria. Los principales agentes víricos implicados son los herpesvirus
[virus de Epstein-Barr (VEB), citomegalovirus (CMV), virus herpes humano tipo 6
(VHH-6)], retrovirus [virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y virus de la
leucemia T humana (HTLV-I), virus de la hepatitis (VHC) y parvovirus B19 (PVB19). Mención especial merece el VHC, que podría ser el principal factor
etiopatogénico en un subgrupo de pacientes con SS que presentan afección
hepática y/o crioglobulinemia mixta (CM) (50).
34
1.2. Principales manifestaciones clínicas
1.2.1. Sequedad de las mucosas. Los síntomas relacionados con la
sensación de boca seca o xerostomía suelen iniciarse de forma insidiosa. Según
el grado de intensidad de afección, el paciente puede presentar dificultad para
hablar y comer (especialmente alimentos sólidos) y como consecuencia, perder
peso, presentar halitosis, alteración del sabor de los alimentos, disestesias,
sensación de ardor o quemazón bucal y labial e intolerancia para alimentos
ácidos. La hiposecreción salival conduce también al aumento de infecciones
bucales, especialmente por Candida albicans (51). La sensación de ojo seco o
xeroftalmia aparece en más del 90% de los pacientes y es la manifestación
clínica más frecuente del SS. La expresión que refieren es la sensación
constante de tener arena o tierra en lo ojos. El síndrome de ojo seco también
induce una hipersensibilidad a la luz y un deslumbramiento superior al habitual.
La afección de otras mucosas origina una amplia variedad de manifestaciones
clínicas: síntomas atribuibles a la sequedad de la mucosa respiratoria (sequedad
nasal, epistaxis o tos irritativa), sequedad cutánea (xerosis) secundaria a la
disminución en la producción de sudor por la infiltración de las glándulas
exocrinas, con sequedad y caída del cabello, y sequedad vulvovaginal
con
prurito vaginal y dispareunia en las mujeres que padecen la enfermedad.
1.2.2 Fiebre. Se ha descrito fiebre intermitente hasta en un 40% de pacientes
con SS, aunque sin grandes alteraciones en las proteínas de fase aguda como la
proteína C reactiva (PCR) (a diferencia de la fiebre de origen infeccioso). La
fiebre podría estar originada por elevados niveles de citocinas circulantes que
35
reflejarían la actividad inmunoinflamatoria del SS. Su persistencia obliga a
descartar procesos linfoproliferativos.
1.2.3 Fatiga y debilidad. La sintomatología derivada de la afección general que
presenta el paciente con SS es diversa y suele estar presente en una gran parte
de los pacientes, siendo la fatiga, el decaimiento y el insomnio las
manifestaciones más frecuentes. En muchas ocasiones todos estos síntomas se
relacionan con la existencia de una Fibromialgia (FM) asociada o un síndrome de
Fatiga Crónica (SFC) (52,53). Algunos estudios sugieren una mayor frecuencia
de procesos alérgicos en los pacientes con SS (54,55).
1.2.4 Artralgias y artritis. Las manifestaciones articulares más frecuentes son
las poliartralgias, aunque se puede observar poliartritis no erosiva o bien una
oligoartritis persistente. Las articulaciones más frecuentemente afectadas son las
rodillas, las metacarpofalángicas y las interfalángicas proximales. Los síntomas
articulares pueden preceder, coincidir o aparecer durante el transcurso de la
enfermedad y no parece existir asociación entre las manifestaciones articulares y
el resto de alteraciones clínicas o inmunológicas.
1.2.5 Vasculitis cutánea. La manifestación más frecuente de vasculitis cutánea
en el SSp es la púrpura palpable, generalmente en las extremidades inferiores.
La segunda afección cutánea por frecuencia es la urticaria-vasculitis. De forma
característica, estas lesiones eritematosas generalmente persisten más de 24
horas, a diferencia de la urticaria clásica cuya duración es menor de 4-6 horas.
Generalmente no son pruriginosas, aunque pueden producir una sensación de
“quemazón”. El substrato histológico es una vasculitis leucocitoclástica, aunque
se han descrito casos de vasculitis necrotizante de mediano vaso (56). Se han
36
descrito otras lesiones cutáneas como el eritema anular, la paniculitis, el eritema
nodoso, el síndrome de Sweet o el liquen plano en el SS (56).
1.2.6 Mialgias y miositis. La frecuencia de la afección muscular oscila entre el 0
y el 9%, siendo las mialgias el síntoma más frecuente. Como procesos asociados
que induzcan afección muscular en un paciente con SS destacan la asociación
con una miopatía inflamatoria (57), miositis de causa farmacológica o miopatía
con cuerpos de inclusión (IBM).
1.2.7 Afección bronquial. Los estudios sobre el funcionalismo pulmonar
muestran resultados dispares. La presencia de una hipersensibilidad o
hiperrreactividad bronquial se ha descrito en el 42-60% de los pacientes con SS,
mientras que la afección obstructiva varía desde la ausencia hasta el 50% (58).
Se han realizado pocos estudios prospectivos, con resultados contradictorios,
aunque la mayoría (59-61) no ha encontrado ningún cambio significativo en el
funcionalismo respiratorio en pacientes seguidos entre 2 y 10 años. En otros
estudios no se han detectado diferencias significativas en la capacidad de
difusión del monóxido de carbono (DLCO) entre pacientes con SSp y controles
(58).
1.2.8 Neumonitis intersticial. La afección pulmonar intersticial puede
observarse en el 5-10% de pacientes. La forma más frecuente es la neumonitis
intersticial linfocítica. Algunos pacientes presentan un curso benigno con
resolución o estabilización. Hatron et al (62) realizaron lavado broncoalveolar
(LBA) a pacientes con SSp y SS secundario (con o sin síntomas respiratorios),
demostrando que hasta el 50% de los pacientes con SSp asintomáticos y sin
alteraciones radiológicas de enfermedad pulmonar tenía un LBA anormal (de
37
predominio linfocítico en un 69% de casos). Se han descrito otras
manifestaciones pulmonares poco frecuentes (63-67).
1.2.9 Pleuritis. La afección pleural no ha sido considerada como una
manifestación extraglandular típica del SSp, por lo que su presencia hace
sospechar
la
asociación
con
otra
enfermedad
autoinmune
sistémica
(especialmente LES) o bien neumonías recurrentes y atelectasias. Sin embargo,
se han descrito casos aislados en los que la afección pleural ha constituido la
primera manifestación de un SSp tras excluirse otras enfermedades autoinmunes
de base.
1.2.10 Pericarditis. La afección cardiaca en el SS es poco frecuente. Mediante
ecocardiografía puede detectarse derrame pericárdico moderado hasta en un
30% de casos, generalmente asintomático y sin repercusión hemodinámica (6869). Dada la escasa frecuencia de derrame pericárdico en el SSp, su presencia
obliga a descartar la presencia de otras enfermedades autoinmunes o
neoplásicas asociadas. Otras afecciones cardiovasculares se han descrito
infrecuentemente (70-74).
1.2.11 Disfagia. La incidencia real de afección esofágica en el SS no se conoce,
aunque probablemente sea mayor de lo que la clínica indica. La disfagia, definida
como una dificultad en la deglución, es frecuente en pacientes con SSp, y suele
estar relacionada con la existencia de una xerostomía severa, aunque en
ocasiones también puede ser indicativa de una afección intrínseca del esófago.
Cuando existe una disfagia por afección esofágica en un paciente con SS, suele
estar relacionada con alteraciones de la motilidad del esófago en relación a la
coexistencia de una esclerodermia, aunque las formas primarias del SS también
pueden presentar alteraciones de la motilidad esofágica (75-79).
38
1.2.12 Pancreatitis. No se conoce con exactitud la prevalencia de enfermedad
pancreática en pacientes con SS. Aunque cerca del 50% de pacientes con SS
puede
presentar
insuficiencia
pancreática
exocrina,
la
mayoría
están
asintomáticos (80-84). Los porcentajes varían según las técnicas utilizadas para
el estudio de la función exocrina pancreática, siendo la alteración más
comúnmente descrita, la disminución del volumen de secreción pancreática,
utilizando la prueba de estimulación con secretina, o el test secretinapancreozimina (85).
1.2.13 Afección hepática. La enfermedad hepática más comúnmente asociada
al SS es la cirrosis biliar primaria (CBP), que se caracteriza por un infiltrado
linfocitario en los espacios porta, alrededor de los conductos biliares lesionados,
y una obstrucción fibrosa de los conductos biliares intrahepáticos. En más del
90% de los pacientes se detectan anticuerpos antimitocondriales (AMA). El
síntoma inicial suele ser el prurito, desarrollándose ictericia a lo largo de meses o
años. La CBP se asocia al SS con una incidencia muy alta, incluso superior a la
conocida asociación del SS con la AR. Diversos estudios indican que entre un 40
y un 75% de pacientes con CBP presentan un SS asociado (86-88). La clínica y
el perfil serológico de los pacientes con SS y afección hepática, una vez excluida
la CBP y la infección por VHC, suele ser parecida a la hepatitis autoinmune (HAI)
tipo 1 (89-91). La colangitis autoinmune (CA) se ha descrito de forma excepcional
(92,93).
1.2.14 Nefritis intersticial. La incidencia de afección renal varía según los
distintos autores, desde el 18.4% al 67% (94,95). De todas formas, recientes
series que muestran una prevalencia del 4-6% (96-99). La afección
tubulointersticial suele manifestarse como una acidosis tubular renal distal
39
(ATRd), y se presenta la mayoría de las veces sin manifestaciones clínicas
evidentes (100-104), aunque puede incrementar el riesgo de desarrollar litiasis
renal y de forma excepcional nefrocalcinosis
1.2.15 Glomerulonefritis. La glomerulonefritis en pacientes con SSp obliga a
descartar, en primer lugar, otras causas de glomerulonefritis. Las lesiones más
habitualmente observadas son la glomerulonefritis mesangial, la glomerulonefritis
membranoproliferativa y la glomerulonefritis membranosa (96,105,106).
1.2.16 Afección del sistema nervioso central. La prevalencia de la afección del
sistema nervioso central (SNC) varía según los diversos estudios, aunque en las
grandes series suele ser excepcional (inferior al 5% de casos). Los síntomas
pueden ser discretos e insidiosos y la afección, tanto cerebral como medular. La
afección del SNC puede causar lesiones focales (déficits motores o sensitivos de
tipo hemi o monoparesias) o difusas (alteraciones de las funciones cognoscitivas,
meningitis asépticas, encefalopatía o demencia progresiva asociada), y varía
desde la presencia de déficit motor, afasia, disartria, amaurosis y síndrome
cerebeloso, en la expresión de daño difuso como encefalopatía subaguda,
meningitis aséptica, disfunción cognitiva y anormalidades neuropsiquiátricas
(107). Existe además un grupo de pacientes que presentan un cuadro
neurológico indistinguible de la esclerosis múltiple (EM) (108,109). La afección
del SNC en el SS también incluye la existencia de migraña (109), trastornos
psiquiátricos y trastornos cognitivos (107,110).
1.2.17 Neuropatía periférica. La afección del sistema nervioso periférico (SNP)
se observa en el 10-45% de los pacientes con SS y las formas de presentación
más frecuentes son la polineuropatía sensitivomotora y la neuralgia del trigémino.
La presentación suele ser insidiosa, se diagnostica según los hallazgos en el
40
electromiograma y su curso es habitualmente tórpido y con escasa respuesta al
tratamiento. En las diversas series de pacientes con SSp que analizan los casos
de afección del SNP, predomina la afección en forma de polineuropatía mixta (41
pacientes), seguido de la neuropatía sensitiva pura (n=27), la mononeuritis
múltiple (n=15) y la afección trigeminal (n=13). Son mucho menos frecuentes la
neuropatía motora pura, la afección de otros pares craneales y la
polirradiculopatía (111). La polineuropatía mixta sensitivo-motora es la forma más
frecuente en el SSp. En segundo lugar se ha descrito la denominada
neuronopatía sensitiva debida a la infiltración ganglionar linfocitaria de la raíz
dorsal, también llamada neuropatía sensitiva atáxica (112). Se han publicado 19
casos de mononeuritis múltiple en pacientes con SS, causada por isquemia
secundaria a vasculitis de los “vasa nervorum”. Finalmente, los síndromes de
atrapamiento (carpal, ulnar o tarsal generalmente) son otra forma común de
manifestación neurológica en el SS.
1.2.18 Neuropatías craneales. Descrita por primera vez en el SS por Kaltreider
y Talal en 1969 (113), la neuropatía del trigémino es una de las afectaciones
neurológicas características del SS. Se produce cuando se afecta el ganglio de
Gasser. Los síntomas consisten en hiperestesias o parestesias unilaterales o
bilaterales en la rama maxilar y/o mandibular del nervio trigémino con función
motora normal (114). También se ha descrito la afección de otros pares
craneales, de forma aislada en el caso de la afección del III par, del VII o del VIII,
o bien la afección múltiple de varios pares.
1.2.19 Otras manifestaciones clínicas. El paciente con SS puede presentar
otras manifestaciones que incluyen enfermedad tiroidea (115-121) o afección
otorrinolaringológica (122).
41
1.3. Alteraciones analíticas
1.3.1 Elevación de la velocidad de sedimentación globular (VSG). La VSG
suele estar elevada en la mayoría de los pacientes con SS e incluso puede
sobrepasar los 50 mm en la primera hora en más del 60% de los pacientes
(123). En muchas ocasiones, una VSG elevada se relaciona de forma directa
con una elevación importante de las proteínas circulantes, especialmente a
expensas de una marcada hipergammaglobulinemia. Se han encontrado
elevaciones mayores de la VSG en aquellos pacientes con anticuerpos Ro/La
(+) (124), describiéndose como un factor predictivo de evolución a SSp en
pacientes con síndrome seco (125,126).
1.3.2 Hipergammaglobulinemia. La hipergammaglobulinemia policlonal es
uno de los datos analíticos más característicos del SSp y es el reflejo directo
de la hiperactividad linfocitaria característica de la enfermedad. Aunque se ha
descrito tanto en el SSp como en el secundario, ya en los estudios clásicos de
los años 70 se consideró como un dato más representativo de la forma
primaria de la enfermedad. Aunque en los estudios clásicos (12,127) se
describe la existencia de hipergammaglobulinemia en casi el 100% de los
pacientes con SS, estudios posteriores describen porcentajes inferiores que
oscilan entre el 36-42% (12,127-133). De forma excepcional se ha descrito la
existencia de inmunodeficiencias (134-140).
1.3.3
Gammapatía
monoclonal.
La
existencia
de
inmunoglobulinas
monoclonales circulantes es un dato frecuente en pacientes con SS, ya que se
piensa que las inmunoglobulinas monoclonales y el FR se producen en etapas
42
tempranas de forma local en las glándulas salivales de estos pacientes (141143).
1.3.4 Elevación de E2 microglobulina. La E2 microglobulina es una proteína
de bajo peso molecular secretada por células nucleadas (linfocitos y otras
células, 144). Los niveles de E2 microglobulina en suero se encuentran
elevados en pacientes con SS y esta elevación se ha relacionado con algunos
aloantígenos de histocompatibilidad (145-147).
1.3.5 Anemia. La anemia está presente entre el 16 y el 50% (según las
distintas series) de los pacientes con SS (12,127,128,130,148). El tipo más
frecuente de anemia es similar a la que se observa en las enfermedades
inflamatorias crónicas, es decir, normocítica y normocrómica (123,127). La
mayoría de procesos hematológicos suelen ser una causa excepcional de
anemia en el SSp (128,130,139,148-160). Se han descrito pacientes con
anemia hemolítica autoinmune, aplasia pura de la serie roja (161,162),
mielodisplasia o anemia perniciosa.
1.3.6 Leucopenia. Entre un 12 y un 33% de los pacientes con SS pueden
presentar leucopenia (12,127,128,130,163).
1.3.7 Linfopenia. Aoki et al (163) encontraron linfopenia en 35 de 99 pacientes
(35.3%). En este estudio, los pacientes con linfopenia mostraron menor
frecuencia de artralgias aunque la presencia de anti-Ro/SSA y anti-La/SSB fue
más frecuente, mientras que otros autores han reportado linfopenia absoluta
en pacientes con SS principalmente asociado a AR. La causa de la linfopenia
en el SS se desconoce. Henriksson et al (164), en un estudio de 214 pacientes
con SSp, fueron los primeros en demostrar la presencia de anticuerpos antiCD4 en los lecucocitos del 12% de pacientes con SSp.
43
1.3.8 Neutropenia. La neutropenia es una manifestación poco frecuente
dentro del SS, siendo más frecuente en enfermedades como la AR y el LES.
Se han publicado 6 casos de neutropenia en el SSp, 4 en hombres y 2 en
mujeres (148,149,165-168). Aunque estudios previos ya habían descrito de
forma aislada la existencia de anticuerpos antineutrófilo en pacientes con SSp
(169), fue en 1995 (170) cuando se analizó de manera específica su presencia
en una serie de 66 pacientes, encontrándose una prevalencia del 45%. En otro
estudio, Lamour et al (171) analizaron la presencia de anticuerpos IgG e IgM
contra el FcJRIII en 66 pacientes con SSp, encontrando una prevalencia del
24% y 15%, respectivamente. Finalmente, se han detectado niveles circulantes
de FcJRIII en pacientes con SSp (172), ya que el FcJRIII puede liberarse tras la
activación de los PMN.
1.3.9 Plaquetopenia. La alteración plaquetaria en el SSp se
manifiesta
generalmente como una trombocitopenia leve (100 – 150,000/mm3) con una
prevalencia que oscila entre el 8 y el 15% según diversos estudios
(12,128,148,163). Una revisión de la literatura japonesa (173), ha reportado
más casos de trombocitopenia en pacientes con SSp que en el SS asociado.
De los 20 pacientes con SS estudiados, la trombocitopenia se presentó en 16
con SSp y en 4 con SS asociado. Haro et al (174), describieron un paciente
con SS y fallo cardiaco, el cual desarrolló trombocitopenia grave tras la
aplicación de digoxina. En conclusión, la trombocitopenia, al igual que
cualquier otra anormalidad hematológica, puede constituir el primer signo de
un SS latente (149,175,176) bien sea primario o asociado.
1.3.10 Hipocomplementemia. La determinación rutinaria del complemento
(C3, C4 y CH50) es una herramienta clínica importante en el manejo de
44
algunas enfermedades autoinmunes sistémicas. El mejor ejemplo es el LES,
en el cual, la hipocomplementemia se correlaciona directamente con la
actividad de la enfermedad, especialmente con el desarrollo de neuropatía. A
pesar de que la hipocomplementemia es un dato inmunológico que con
frecuencia presentan los pacientes con SSp, su estudio en esta enfermedad ha
sido escaso. Suele observarse un descenso del CH50, sobretodo a expensas del
descenso de C4, siendo más raro el descenso de C3. Suele traducir la existencia
de una crioglobulinemia asociada, y se ha demostrado que está relacionada con
una mayor frecuencia de procesos linfoproliferativos y mayor mortalidad en
pacientes con SSp (130).
1.4. Pruebas diagnósticas
1.4.1 Gammagrafía parotídea. Para el estudio de la estructura anatómica se
pueden utilizar técnicas ecográficas, sialográficas o gammagráficas. La
sialografía suele provocar incomodidad y se substituye por la gammagrafía, que
utiliza Tecnecio 99 y valora la captación y excreción del trazador, con unos
criterios diagnósticos (Tabla 1).
TABLA 1. Clasificación de la afección gammagráfica de las glándulas salivales
Grado
Interpretación
I
Normalidad
II
Retraso moderado en la incorporación con buena concentración
Buena actividad oral
III
Retraso marcado en la incorporación y/o mala concentración
Actividad oral variable
IV
Ausencia de visualización glandular
Actividad oral débil o nula
45
La ecografía de las glándulas parótidas y submandibulares muestra áreas
hipoecoicas y diversos grados de desestructuración que podrían corresponder a
focos de infiltración linfocitaria (177). Recientemente se ha propuesto el estudio
parotídeo mediante RM (178).
1.4.2 Pruebas oculares. Las pruebas diagnósticas estudian por un lado la
secreción lagrimal y por otro el estado del epitelio corneal. Para la prueba de
Schirmer se utiliza un papel de filtro de 35 mm de largo por 5 mm de ancho que
se adapta al canto externo del párpado inferior. Se lee a los 5 minutos
considerándose una prueba cuantitativa de hiposecreción basal cuando es
inferior a los 5 mm. La tinción con rosa de Bengala es una prueba cualitativa que
valora las alteraciones de la capa mucínica después de aplicar en la córnea un
colorante (rosa de Bengala al 1%) en el fórnix conjuntival inferior.
1.4.3 Biopsia de glándulas salivares menores. La biopsia salival permite
valorar la estructura glandular y la infiltración inflamatoria. El estudio de otras
glándulas exocrinas ha revelado la similitud con los hallazgos de la biopsia
salival. El infiltrado linfocitario está constituido por linfocitos T CD4 (45-55%),
linfocitos T supresores/citotóxicos CD8 (10-20%) y linfocitos B (20-35%). Los
infiltrados celulares se localizan principalmente en los ductus y aparentemente se
extienden a los acinos. La pérdida de los acinos es la anormalidad
parenquimatosa dominante y se asocia de manera significativa al tamaño de los
focos infiltrativos. Los indicadores de actividad linfocitaria son: mayor tamaño o
número de infiltrados, aparición de centros germinales e infiltración de las
vénulas postcapilares del endotelio. En las fases avanzadas hay atrofia y
sustitución adiposa del parénquima glandular. La interpretación de la biopsia
salival se realiza siguiendo los criterios propuestos por Chisholm y Mason (13).
46
La gradación histológica del número y tamaño de los infiltrados linfocitarios de las
glándulas salivales “focus score” es el principal marcador de la afección exocrina
del SS.
1.5. Diagnóstico: criterios clasificatorios
Existe cierta controversia respecto a los criterios clasificatorios del SS,
especialmente entre autores americanos y europeos, por lo que se han
propuesto varias clasificaciones (179). Los Criterios del Grupo de Estudio de la
Comunidad Europea (CE) (180) (Tabla 2) son unos criterios realizados en base
a un amplio número de pacientes y centros de diversos países europeos. Para el
criterio histológico se utiliza la presencia de un foco como dato patológico,
mientras en los de San Diego se requieren dos o más focos (181). La presencia
de autoanticuerpos está incluida en los CE, pero sólo el 36% de los pacientes
incluidos tenían anti-Ro positivos, mientras que con los criterios de San Diego lo
tenían el 90% de los pacientes. Estudios posteriores demuestran que los criterios
de la CE tienen una alta sensibilidad y una buena especificidad, en ocasiones
superiores a los de San Diego o San Francisco (182).
En la actualidad están vigentes los criterios europeo-americanos de 2002
(Tabla 2). El cambio más importante con respecto a los criterios europeos es que
debería existir de forma imprescindible una biopsia de glándula salival patológica
y/o anti-Ro/La positivos (183). De todas formas, la obligatoriedad de estos
criterios debe ser tratada con cautela, debido a la gran heterogeneidad del SS en
su presentación clínica (184-191).
47
El carácter sindrómico del SSp y su tendencia a la evolución crónica
dificultan su diagnóstico en el momento puntual en el que visitamos al paciente, y
el resultado de las distintas pruebas diagnósticas varía en función del tiempo de
evolución del síndrome. Fundamentalmente, la estrategia diagnóstica se basa en
el estudio de los componentes ocular y bucal. Ante la sospecha de un SS una
estrategia diagnóstica adecuada sería practicar primero la tinción con rosa de
bengala, posteriormente la gammagrafía salival y en último término la biopsia
labial (192).
TABLA 2. Criterios americano-europeos de 2002.
Síntomas subjetivos de sequedad
1. Síntomas oculares
2. Síntomas orales
Signos objetivos de sequedad
3. Resultado positivo de al menos una de las siguientes pruebas:
- Test de Shirmer <5 mm en 5 minutos
- Rosa de Bengala >4 según la escala de Van Bijsterveld
4. Resultado positivo de al menos una de las 3 siguientes pruebas:
- Gammagrafía salival (+)
- Sialografía parotídea (+)
- Flujo salival no estimulado <1,5 mL en 15 minutos
5. Datos histopatológicos
Uno o más focos en la biopsia de glándula salival menor (50 o más células mononucleares)
6. Datos inmunológicos
Presencia en suero de al menos uno de los siguientes anticuerpos:
- Anti-Ro/SSA o anti-La/SSB
Se requiere la presencia de 4 de los 6 criterios. Ees obligatoria la inclusión de la biopsia salival o de los anticuerpos antiRo/La en los 4 criterios necesarios
El diagnóstico diferencial debe realizarse con otras entidades que puedan
infiltrar las glándulas salivales, fundamentalmente sarcoidosis, amiloidosis
primaria y procesos linfoproliferativos (193). Los pacientes con infecciones víricas
crónicas, como la infección por el VIH-1 o el VHC, pueden presentar un cuadro
48
clínico, inmunológico e histológico similar (194). En los pacientes con VIH y
síndrome seco, la infiltración linfocitaria de las glándulas salivales está
compuesta por linfocitos CD8 positivos. En los pacientes VHC, se observa un
patrón histológico muy similar, aunque a nivel inmunológico presentan
negatividad de los anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB, así como una elevada
frecuencia de crioglobulinas e hipocomplementemia.
1.6. Linfoma
La incidencia de síndromes linfoproliferativos malignos en el SS es la
más elevada entre las enfermedades autoinmunes (195) e incluso se le ha
llegado a considerar como el “crossroad” entre la autoinmunidad y la
proliferación linfoide maligna. Desde un punto de vista etiopatogénico, la
transición de una proliferación autoinmune benigna una a transformación
maligna,
representa un proceso de múltiples etapas que se inicia con la
activación policlonal de los linfocitos B y que culmina con una proliferación
oligoclonal/monoclonal, seleccionándose así una subpoblación específica de
linfocitos B. De hecho, la mayoría de los linfomas observados en los pacientes
con SS son de origen linfocitario B, a pesar de que la mayoría de las células
que infiltran las glándulas salivales son linfocitos T. Los estudios más recientes
se han enfocado en el estudio de la etiopatogenia de la proliferación linfoide en
el SS, incluyendo el papel etiológico de algunos agentes infecciosos como el
VEB o el VHC (como factores responsables de la expansión clonal de los
linfocitos B) y el papel crucial del análisis molecular de la clonalidad de los
linfocitos B (como el primer paso para el diagnóstico de malignidad).
49
1.6.1 Epidemiología del linfoma. En 1978 se publicó el primer estudio
prospectivo sobre la incidencia de linfoma en pacientes con SS. Kassan et al
(196) encontraron que el riesgo de aparición alcanzaba los 6.4 casos por 1000
habitantes por año (44 veces más que la población general). Desde entonces,
la mayoría de los estudios analizan retrospectivamente la incidencia de linfoma
en pacientes con SS, encontrando porcentajes que oscilan entre el 1-10%
(11,12,116,124,130,196-210) (Tabla 3).
La mayoría de los estudios muestran que los pacientes con SSp tienen un
riesgo más elevado en desarrollar enfermedades linfoproliferativas que los
pacientes con síndrome seco o SS asociado. Kruize et al (203) no encontraron
enfermedad linfoproliferativa en aquellos pacientes que presentaban síntomas
de queratoconjuntivitis ó SS asociado a otra enfermedad autoinmune. En otro
estudio similar, en 331 pacientes italianos (205), no se detectó linfoma en
ningún paciente con SS asociado. Por otra parte, un estudio epidemiológico
reciente en pacientes finlandeses (211) demostró una mayor incidencia de
LNH en el SSp, con un riesgo relativo de 8.7, comparado con el 4.5 y 2.2 para
el SS asociado y la AR, respectivamente. Finalmente, se ha descrito que
aquellos pacientes con aparición precoz del SS tienen un riesgo más elevado
de presentar procesos linfoproliferativos. En el estudio de Kassan et al (196),
los pacientes que desarrollaron SS antes de los 45 años de edad, presentaban
un riesgo 60 veces superior de desarrollar linfoma comparado con la población
general. Otros estudios (212), han demostrado una mayor incidencia de
linfadenopatías, FR, inmunoglobulinas monoclonales y linfoma en pacientes
cuya enfermedad apareció antes de los 35 años de edad.
50
TABLA 3. Prevalencia de linfoma en el SSp según diferentes autores
Autores
Año
País
Pacientes
Prevalencia LNH
(n)
n (%)
Talal y Bunim (11)
1964
EUA
58
5 (8)
Bloch et al (12)
1965
EUA
62
3 (5)
Shearn et al (197)
1971
EUA
80
1 (1)
Whaley et al (198)
1973
Inglaterra
171
2 (1)
Kassan et al (196)
1978
EUA
136
7 (5)
McCurley et al (199)
1990
EUA
138
8 (6)
Kelly et al (116)
1991
Inglaterra
100
3 (3)
Pariente et al (200)
1992
Francia
62
4 (6)
Pavlidis et al (201)
1992
Grecia
120
8 (7)
Zufferey et al (202)
1995
Francia
55
5 (9)
Kruize et al (203)
1996
Holanda
31
3 (10)
Hernández et al (204)
1996
España
39
4 (10)
Tzioufas et al (210)
1996
Grecia
103
7 (7)
Valesini et al (205)
1997
Italia
295
9 (3)
Davidson et al (124)
1999
Inglaterra
100
3 (3)
Skopouli et al (130)
2000
Grecia
261
11 (4)
Gannot et al (206)
2000
EUA
80
6 (7)
Pertovaara et al (207)
2001
Finlandia
110
3 (3%)
Ramos et al (209)
2002
España
380
7 (3%)
Baldini et al (208)
2005
Italia
250
6 (2%)
2551
104 (4%)
TOTAL
-
LNH, linfoma no Hodgkin
1.6.2 Clasificación histológica del linfoma. Es posible observar imágenes
clínicas sugestivas de malignidad en algunos pacientes pero que no se
clasifican como malignas, aún por medio de técnicas modernas de genética
molecular
como
el
inmunofenotipado
y
el
genotipado.
El
término
pseudolinfoma, introducido por Godwin en 1952 (213), se aplica a tales casos
(214) y
se considera como una etapa intermedia en la transición de una
proliferación linfoide benigna a una maligna. En la descripción original de
pseudolinfoma en las glándulas salivales, se encontraron pequeños linfocitos,
51
células plasmáticas, inmunoblastos y distintas poblaciones de células
mononucleares (214). En estudios posteriores se ha demostrado claramente
la naturaleza B de esta población mononuclear (215-217). Actualmente, se
acepta la designación de “linfocitos B monocitoides” como término apropiado
para estas células. El término pseudolinfoma en la literatura antigua
correspondía a la mayoría de los casos a linfomas de bajo grado. Se han
descrito en la literatura varios subtipos histológicos de linfomas B en pacientes
con SS (199-201,218-223) (Tabla 4).
Tabla 4. Subtipos histológicos de los linfomas de células B descritos en pacientes con SSp
Subtipos histológicos de linfomas de células B
Referencia
Linfoma de células del manto (MCL)
199,218
Linfoma folicular (LF)
201,219
Linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL)
201
Linfoma linfoplasmocitoide/immunocitoma
199
Linfoma B de la zona marginal (MZL)
Linfomas MALT
Linfoma monocitoide B (MBCL)
219,200,220
221
222,223
La denominación MALT consiste en el tejido linfoide extranodal asociado al
epitelio gastrointestinal, bronquial y tejidos de las mucosas. Está compuesto
de linfocitos que pueden invadir estos lugares para procesar antígenos
luminales y así proporcionar inmunidad de la mucosa. Los linfomas de bajo
grado pueden surgir de los tejidos linfoides (MALT-linfomas) y del tejido linfoide
asociado a otros tipos de epitelio. Los linfomas MALT se presentan con
frecuencia como enfermedad extraganglionar localizada que afecta al tejido
epitelial glandular. Isaacson et al (221,224) fueron los primeros en mencionar
52
el concepto de linfomas extranodales MALT. Se ha descrito que este grupo de
linfomas surge del tejido extranodal del tubo digestivo, glándulas salivales,
pulmón y tiroides (221,224,225) y con poca frecuencia del tejido extranodal
normal como el de las placas de Peyer. Los linfomas MALT de bajo grado se
caracterizan por presentar un curso clínico indolente y una similitud en la
organización del MALT normal. Los linfomas MALT poseen características
poco conocidas, como el mecanismo por el cual las células neoplásicas
permanecen confinadas a un solo lugar, la presencia o ausencia de tráfico
neoplásico celular y la diseminación específica de linfomas MALT
a otras
mucosas. Por otra parte, los linfomas MALT de bajo grado pueden sufrir una
transformación histológica a formas más agresivas, habitualmente a un linfoma
difuso de células grandes, con el consiguiente cambio en el pronóstico y
tratamiento. El MBCL, homólogo de los linfomas MALT, es una neoplasia
recientemente descrita de linfocitos B (222,223,226). Las células neoplásicas
del MBCL, además de tener inmunoglobulinas monoclonales en la superficie y
antígenos
B
celulares
asociados,
carecen
de
CD25
(222,227,228).
Clínicamente, el MBCL tiene un curso indolente, afecta a los ganglios linfáticos,
puede progresar a un linfoma más agresivo (222,226,228,229) y afectar
lugares extranodales (222,228,229). Se sugiere que la asociación frecuente del
MBCL con el SS se debe a que las glándulas salivales drenan a los ganglios
linfáticos del cuello, que forman parte del ciclo de la circulación sistémica de
los linfocitos (230). La asociación de SS y mieloma múltiple (MM) es
infrecuente y sólo se han descrito 13 casos (199,207,231-240). Otras
neoplasias hematológicas descritas excepcionalmente en pacientes con SS
son 4 casos de MW (130,241,242) y 3 casos de leucemia linfocítica crónica
53
(LLC) (130,242). Los linfomas de linfocitos T se han descrito esporádicamente
en pacientes con SS (253,254,243-252).
1.6.3. Manifestaciones clínicas. La presentación clínica del linfoma en un
paciente con SS es muy diversa. Los LNH con manifestaciones
sistémicas
se presentan con afección del estado general, hepatoesplenomegalia y
linfadenopatía generalizada, lo cual suele estar asociado a estados avanzados
de la enfermedad. En un estudio multicéntrico europeo (255), la mayoría de los
pacientes con SS y linfoma presentaron parotidomegalia, fiebre, linfadenopatía
y una mayor frecuencia de afección extraglandular (vasculitis cutánea y
afección del sistema nervioso). La posible aparición de linfoma en cualquier
lugar del organismo donde exista tejido linfoide origina una gran variedad de
cuadros clínicos de presentación en el paciente con SS. La localización más
frecuente son las glándulas salivales y órganos parenquimatosos como
pulmones o tubo digestivo (256) (Tabla 5).
La amplísima diversidad en cuanto a presentación y sitio de afección obliga a
una precisa estadificación, mediante evaluación radiológica (TAC o RM) y
biopsia de la médula ósea. La evaluación de datos como la edad, el tamaño de
las adenopatías o la masa linfomatosa, el número de sitios extranodales
afectados y los niveles de lactato deshidrogenasa (LDH), contribuyen a
determinar el pronóstico y seleccionar la mejor terapéutica individualizada para
cada paciente.
54
TABLA 5. Afección extranodal en pacientes con SSp y LNH.
Localización
Glándula salival
Casos publicados
(n)
95
Pulmón
23
Estómago
20
Glándula mamaria
6
Timo
6
Orbita
6
Boca, garganta
5
Bazo
4
Glándula lacrimal
4
Riñón
3
Tiroides
3
Hígado
3
Piel
3
Intestino delgado
2
Órganos genitales internos
2
Intestino grueso (ciego)
1
Hueso
1
1.6.4 Estudio histopatológico. El diagnóstico de linfoma, asociado o no a SS,
debe fundamentarse siempre con una biopsia tisular, con preferencia de un
ganglio linfático. Sólo así será posible obtener el diagnóstico de linfoma y el
tipo histológico exacto. La morfología histológica sigue siendo el elemento
fundamental para el diagnóstico, pero hoy en día, la inmunohistoquímica y la
biología molecular tienen gran importancia en la tipificación de los síndromes
linfoproliferativos.
El estudio histopatológico continúa siendo básico para el
diagnóstico definitivo de linfoma en un paciente con SS. Los datos clínicos
pueden resultar poco esclarecedores, ya que la mayoría pueden presentarse
en muchos pacientes con SS sin que exista un linfoma. Por otra parte, la
existencia de monoclonalidad tampoco puede utilizarse como criterio
55
diagnóstico obligado de malignidad, ya que la expansión clonal es un hecho
frecuente en el SS. Por tanto, la sospecha de proliferación linfoide maligna en
un paciente con SS obliga a descartar el linfoma mediante el estudio
histopatológico. La accesibilidad del tejido varía en función de la sospecha del
sitio linfomatoso, que puede ser desde tejidos superficiales (adenopatías
periféricas o lesiones cutáneas) hasta órganos parenquimatosos (pulmón o
tubo digestivo). Es imprescindible realizar una biopsia a fin de obtener la
máxima muestra de tejido. No deben realizarse punciones aspirativas, ya que
no son diagnósticas. Distinguir entre un linfoma y una expansión clonal
linfocitaria benigna suele ser un problema difícil de resolver, especialmente
aquellos casos donde el proceso linfoproliferativo aparece en las mucosas o en
las glándulas salivales (221). Además, los linfomas pueden permanecer
localizados en un mismo sitio durante muchos años, e incluso se ha descrito la
remisión espontánea sin tratamiento de linfomas de bajo grado (257,258); ello
hace todavía más borrosa la línea que separa la benignidad y la malignidad en
el linfoma del paciente con SS. Los análisis moleculares, junto al cuadro
clínico, pueden ayudar a decidir cuándo un proceso linfoproliferativo benigno
como el SS evolucionará hacia la malignidad y cuando precisará de una
terapéutica agresiva.
1.6.5 Estudios de inmunofenotipado. Las expansiones clonales se
caracterizan por reordenamientos de genes idénticos que codifican las
inmunoglobulinas o los receptores de linfocitos T, dando como resultado una
expresión fenotípica homogénea de esos productos de genes (259). El estudio
de inmunofenotipado de los linfocitos periféricos, así como de los linfocitos en
56
los diversos tejidos (ganglios linfáticos, bazo, médula ósea, etc) mediante
citometría de flujo, se utiliza ampliamente en el laboratorio para el diagnóstico y
la tipificación de las alteraciones linfoproliferativas. La tipificación fenotípica
sobre la clonalidad de los linfocitos B implica el uso de anticuerpos
monoclonales o policlonales dirigidos contra las cadenas ligeras y pesadas de
las inmunoglobulinas, con la utilización de antisuero específico peroxidasa
conjugado para cadenas pesadas (IgM, IgA, IgG) o cadenas ligeras (O o N) que
se aplican directamente sobre secciones de tejido para identificar poblaciones
monoclonales. Se conoce bien la aparición y expresión de las distintas
inmunoglobulinas durante la ontogenia de linfocitos B normales y esto permite
una clara identificación de las etapas de desarrollo de linfocitos B homólogos
neoplásicos (260,261). Así, todas las expansiones de linfocitos B capaces de
sintetizar y expresar inmunoglobulinas pueden ser bien tipificadas por su
expresión de inmunoglobulina citoplasmática o de membrana, con la
característica restricción de la cadena ligera. Además, la intensidad de
expresión de la inmunoglobulina de membrana se correlaciona con los niveles
de diferenciación de los linfocitos B y obviamente con diferentes tipos de
expansión neoplásica de los mismos. De todas formas, las diferencias entre el
estudio histopatológico y el inmunofenotipado han llevado a la utilización de los
estudios de inmunogenotipado.
1.6.6 Estudios de inmunogenotipado. El inmunogenotipado es la técnica
más sensible para detectar los reordenamientos clonales del DNA en biopsias
de tejido, por medio de técnicas de hibridación molecular que utilizan sondas
específicas
de
DNA
para
las
cadenas
pesadas
y
ligeras
de
las
inmunoglobulinas. El DNA se digiere in vitro mediante enzimas de restricción
57
bacterianas, los fragmentos de DNA son separados por electroforesis en gel de
agarosa y trasferidos a la membrana donde son expuestos a sondas de DNA
específicas para las inmunoglobulinas. La membrana se seca y se realiza la
autoradiografía
para
identificar
los
reordenamientos
de
bandas
que
representan las poblaciones clonales. Esta técnica puede detectar en el tejido
un 1% o más de células conteniendo el mismo reordenamiento de
inmunoglobulina frente al 10% por inmunohistoquímica. El inmunogenotipado
incluye el Southern blot, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR’) y la
hibridación in situ (ISH). La evaluación molecular de la clonalidad de los
linfocitos B por análisis de hibridación Southern blot representó un gran avance
en el estudio de la linfomagénesis de linfocitos B. Por medio de esta técnica,
se puede demostrar la presencia de poblaciones clonales antes de la aparición
del proceso linfoproliferativo (219,262,263,264). Este tipo de estudio requiere
una gran cantidad de tejido fresco, lo que limita su utilidad en los pacientes.
Fishleder et al (262) demostraron la presencia de reordenamientos de genes
de inmunoglobulinas en las lesiones de las glándulas salivales que fueron
consideradas como lesiones linfoepiteliales benignas sin afección linfomatosa.
Por otra parte, Bodeutsch et al (265) describieron que la evolución a
gammapatía sistémica monoclonal o linfoma maligno ocurrió exclusivamente
en el subgrupo de pacientes con poblaciones de células plasmáticas
monotípicas, con una proporción de N:O >3. La PCR’ se ha utilizado con éxito
en la valoración de la clonalidad de los linfocitos B en tumores por medio de la
amplificación de los reordenamientos de la región VDJ de las cadenas pesadas
y cadenas ligeras (232,266,267-269).
58
1.6.7 Factores pronósticos. El riesgo elevado en desarrollar un linfoma en
pacientes con SS ha obligado a los investigadores clínicos a intentar
establecer factores pronósticos (Tabla 6). En 1978, Kassan et al (196) fueron
los primeros autores en describir que la existencia de linfadenopatía,
esplenomegalia,
parotidomegalia
y
exposición
previa
a
sustancias
inmunosupresoras se asociaba al desarrollo de linfoma en pacientes con SS.
Han tenido que pasar más de veinte años para que estudios con un número
suficiente de pacientes confirmen estos datos. Por ejemplo, en el estudio
multicéntrico europeo (255), en el que 33 (27%) pacientes con linfoma y SS
habían recibido tratamiento inmunosupresor previo, el 85% presentaban
parotidomegalia y el 66% linfadenopatías, aunque sólo el 3% presentaban
esplenomegalia. Otro estudio realizado por Valesini et al (205) confirma que la
linfadenopatía y la esplenomegalia son factores clínicos predictivos del
desarrollo de LNH. Datos parecidos obtuvieron Sutcliffe et al (129), quienes
observaron que la historia previa de parotidomegalia y linfadenopatía
predecían la evolución a linfoma. Otros estudios han detectado una mayor
presencia de manifestaciones extraglandulares en los pacientes que
desarrollan linfoma, por ejemplo púrpura en extremidades inferiores,
posiblemente secundaria a la existencia de crioglobulinas (196,202,204,219).
Finalmente, los pacientes con inicio de la enfermedad antes de los 35 años,
presentan una mayor prevalencia de linfadenopatía, FR, crioglobulinas y
proliferación linfoide, lo cual podría conferir a la edad de inicio del SS un
importante valor pronóstico (212).
59
TABLA 6. Características clínicas e inmunológicas que se han relacionado con la aparición de
un síndrome linfoproliferativo en el SSp
Características clínicas
Parotidomegalia
Esplenomegalia
Adenopatías
Adenopatías hiliares o mediastínicas
Nódulos pulmonares
Fiebre persistente
Características inmunológicas
E2-microglobulina elevada en suero
Inmunoglobulinas monoclonales circulantes
CM
Idiotipos de reacción cruzada (17-109, G6, SF18/2)
1.7. Tratamiento del síndrome de Sjögren
1.7.1 Tratamiento sintomático. Se basa en la sustitución de las secreciones
ausentes, ya que no parece existir una terapia de fondo que altere el curso
evolutivo de la enfermedad. Para la xeroftalmía se deben utilizar lágrimas
artificiales 4 a 6 veces al día o instilar colirios que contengan eledoisina o
mucolíticos. Es útil utilizar gafas de goma con cámara cerrada para evitar la
evaporación de la lágrima durante la noche. Para la xerostomía el paciente
puede incrementar la ingesta de agua, o utilizar productos que simulen o
estimulen la producción salival. Es aconsejable mantener en la boca, alimentos
ácidos no azucarados que incrementen la secreción de saliva (caramelos ácidos,
zumo de limón) y evitar los fármacos anticolinérgicos. La higiene ocular y dental
es imprescindible para evitar posibles complicaciones (infecciones, caries). En el
tratamiento de la xerostomía se puede utilizar saliva artificial y los que mantengan
60
cierta función o reserva glandular, podrán beneficiarse del uso de sialogogos NAcetilcisteína, Bromexina y Anetholetrithione y de esta forma obtener secreción
de sustancias protectoras de la mucosa oral, como enzimas y anticuerpos
presentes sólo en la saliva natural (270). Respecto a la sequedad de otras
mucosas, la xerosis cutánea mejora con el uso de cremas hidratantes y se
recomienda utilizar protectores labiales. Respecto a la sequedad vaginal, debe
vigilarse la aparición de infecciones como la candidiasis, tratar la dispareunia con
cremas lubricantes y, en mujeres postmenopáusicas, utilizar corticoides tópicos.
1.7.2 Fármacos agonistas muscarínicos. La pilocarpina es un agente
parasimpático-mimético, con acción agonista de los receptores muscarínicos M3
de las glándulas salivales, con moderada acción beta-adrenérgica (M2), que
estimula la secreción glandular exocrina. Para su difusión actual en el tratamiento
de la xerostomía en pacientes con SS, han sido claves los estudios recientes de
Vivino et al (271) y Papas et al (272), aleatorizados y controlados con placebo en
600 pacientes con SS, que demuestran la eficacia de la pilocarpina en el
tratamiento de la xerostomía. Igualmente nuestro grupo (273) encontró una
mejoría de los síntomas de sequedad, principalmente del área orofaríngea, en el
75% de 100 pacientes con SSp tratados con Salagen® (pilocarpina). La mejoría
de los síntomas fue inmediata y proporcional al incremento gradual de la dosis.
Aunque la respuesta a la pilocarpina es individual y variable, la dosis utilizada es
de 5 mg, 3 a 4 veces al día, siendo necesario en ocasiones, ajustar la dosis para
evitar los efectos adversos. Los efectos secundarios están en relación con su
acción colinérgica y pueden aparecer en el 10%-30% de los pacientes durante la
primera hora tras su administración, siendo los efectos secundarios más
frecuentes, la sudoración, los escalofríos o las náuseas, efectos que
61
desaparecen al disminuir la dosis. Ante una complicación o efecto secundario
grave, se debe utilizar atropina subcutánea o intravenosa. Debe evitarse en
pacientes con asma bronquial activo, iritis, glaucoma de ángulo estrecho y
enfermedades cardíacas no controladas. Algunos pacientes, pueden notar
también mejoría de la sequedad ocular e incluso cutánea, nasal y vaginal. La
cevimelina es un nuevo agonista muscarínico M3, que en trabajos experimentales
ha mostrado una menor afinidad por el receptor muscarínico M2, presente en
corazón y pulmón. Se han publicado recientemente dos estudios (274,275) con el
mismo diseño (aleatorizados, doble ciego) que comparan diversas dosis de
cevimelina con la administración de placebo. La dosis mejor tolerada fue de una
cápsula de 30 mg cada 8 horas. Esta dosificación provoca menor sudoración (1618%) que la pilocarpina utilizada en comprimidos a dosis de 5 mg cada 6 horas,
pero una mayor frecuencia de náuseas (16-21%) o diarrea (14-16%). Las
contraindicaciones son las mismas que para la pilocarpina. Para el tratamiento de
las complicaciones graves, se debe usar atropina de igual forma.
1.7.3 Inmunosupresores. El arsenal terapéutico que se dispone para el
tratamiento de las manifestaciones extraglandulares del SS es muy similar al
utilizado en otras enfermedades autoinmunes como el LES, y se basa en la
utilización de antiinflamatorios y antipalúdicos para el tratamiento de la afección
articular y general, y el uso de corticoides e inmunosupresores para el
tratamiento de las manifestaciones viscerales (276). El tratamiento con
corticoides o inmunosupresores no ha demostrado ser útil para evitar la
progresión del SS. Su empleo estaría solamente justificado en aquellos casos
graves de afección sistémica en la que predominan los fenómenos vasculíticos y
neurológicos, miopatías inflamatorias y en las fases iniciales de afección renal o
62
pulmonar. En afección grave (GMN proliferativa, alveolitis, polineuropatía
progresiva,
úlceras
o
isquemia
cutánea)
se
deben
utilizar
fármacos
inmunosupresores como la ciclofosfamida en "bolus" endovenosos o las
gammaglobulinas. La hidroxicloroquina se ha utilizado con buenos resultados en
la afección articular de los pacientes con SS. Recientes estudios han analizado la
eficacia de las terapias biológicas, con resultados negativos para el uso de
terapias anti-TNF y prometedores para el uso de terapias anti-linfocitarias. Otros
trabajos han analizado el posible papel del interferón (277), la zidovudina (278),
la azatioprina (279) o la 2-cloro-2'-deoxiadenosina (280).
1.8 Tratamiento del linfoma
No existe una conducta terapéutica única para los pacientes afectos de un
linfoma de bajo grado, en la mayoría de casos con linfoma MALT. Si el linfoma
afecta a glándulas exocrinas y se encuentra localizado, se ha sugerido la no
intervención terapéutica, con vigilancia activa de la enfermedad. Sin embargo,
en la mayoría de los casos, se opta por aplicar tratamiento. Las opciones son
muy variadas. La cirugía tiene su papel en formas localizadas si el tumor
puede extirparse en su totalidad. En estos casos, la cirugía puede ser curativa,
si bien el paciente puede desarrollar posteriormente un nuevo linfoma. La
radioterapia se usa, en general, como tratamiento complementario si la
exéresis quirúrgica no ha podido ser completa o, en ocasiones, tras la
quimioterapia. Como excepción, se han de señalar los linfomas parotídeos, en
los cuales la radioterapia puede ocasionar mucositis, así como una
excacerbación de la xerostomía (281). La quimioterapia es el tratamiento más
utilizado, tanto para las formas diseminadas como para aquellas formas
63
localizadas en las que la cirugía y la radioterapia son muy problemáticas (por
ejemplo, los linfomas MALT pulmonares). El tipo de quimioterapia varía según
los centros. Desde la monoterapia (clorambucilo o ciclofosfamida, combinados
en ocasiones con prednisona), a la poliquimioterapia convencional (de tipo
CHOP: ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona). En los últimos
años, se han utilizado terapias biológicas, como el -interferón (por ejemplo,
para los linfomas MALT de la conjuntiva ocular) ó actualmente, ciertos
anticuerpos monoclonales. El más representativo de estos últimos es el antiCD20 que ha mostrado su eficacia en los linfomas MALT gástricos y cutáneos.
El tratamiento básico de cualquier linfoma agresivo es, desde luego, la
poliquimioterapia. El régimen CHOP es el tratamiento estándar, pero según las
circunstancias y los factores pronósticos se pueden administrar quimioterapias
más o menos agresivas. En casos seleccionados como en pacientes jóvenes
con mal pronóstico, con respuesta parcial o tras una recidiva de un linfoma
agresivo, se puede realizar un transplante autólogo con promotores
hematopoyéticos. En la serie multicéntrica europea que estudia las
características de 33 pacientes con linfoma y SS (255), los pacientes con
linfoma de bajo grado no recibieron tratamiento alguno, y tan sólo uno de ellos
progresó a linfoma de alto grado. Los restantes 21 pacientes recibieron
tratamiento, 15 con quimioterapia y el resto con radioterapia/cirugía. Se
consiguió la remisión completa en 17 (81%), de los cuales 12 eran linfomas de
bajo grado, y sólo la remisión parcial en 2. De los 33 pacientes, murieron un
total de 9 (27%); 4 (40%) de los 10 pacientes con linfoma de grado
intermedio/alto (por progresión de la enfermedad o complicaciones del
tratamiento quimioterapéutico) y 5 (23%) de los 23 pacientes con linfomas de
64
bajo grado (sólo uno progresó a alto grado, el resto murió por causas no
relacionadas con el linfoma). La supervivencia media fue de 1.8 años para los
linfomas de grado intermedio/alto y de 6.33 para los de bajo grado. Finalmente
se demostró que la presencia de síntomas B, el tamaño tumoral superior a 7
cm y el tipo histológico, eran factores asociados a una menor supervivencia.
En otro estudio, Royer et al (253) consiguieron una remisión completa a los 5
años en 11 de los 16 pacientes, y la remisión parcial de la enfermedad en otros
3. La localización y el tipo histológico son factores importantes a tener en
cuenta en el manejo del linfoma extranodal del paciente con SS, en general,
los linfomas gastrointestinales y nasofaríngeos suelen ser más agresivos que
los pulmonares, oculares o salivales. La mayoría de los linfomas de glándulas
salivales son de bajo grado y son localizados, con una supervivencia que
alcanza el 70-80% a los 5 años y del 40-50% a los 10 años.
1.9. SÍNDROME DE SJÖGREN PRIMARIO: PRINCIPALES MARCADORES
SEROLÓGICOS DE AUTOINMUNIDAD
1.9.1 Anticuerpos antinucleares
La determinación de los ANA suele ser el principal dato inmunológico a solicitar
cuando se sospecha la existencia de una enfermedad autoinmune. Su positividad
forma parte de los criterios diagnósticos tanto del LES como del SSp. La
positividad de los ANA en pacientes con SSp suele ser superior al 80% (282),
aunque los trabajos publicados respecto a su asociación con manifestaciones
clínicas son escasos. Nuestro grupo (282) no ha encontrado relación
estadísticamente significativa con ninguna manifestación clínica y sí con la
65
presencia de anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB. En pacientes con títulos
elevados de ANA y negatividad para anti-Ro/La, hemos detectado (97) su
asociación con mayor frecuencia de afección pulmonar y fenómeno de Raynaud.
1.9.2 Factor reumatoide
El FR es una inmunoglobulina IgM dirigida contra la fracción Fc de
inmunoglobulinas IgG autólogas circulantes. En la mayoría de los estudios
realizados en pacientes con SSp se ha demostrado un porcentaje elevado de
positividad para el FR (283), cercana al 50%. Sin embargo, son pocos los
trabajos que han analizado la asociación entre la presencia de FR y las
manifestaciones clínicas e inmunológicas del SSp. En un estudio (95), se ha
encontrado una prevalencia del 38%, destacando una relación estadísticamente
significativa con la presencia de afección articular, vasculitis cutánea y positividad
para anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB. Es posible que en algunos de los
pacientes con SSp la detección de FR se asocie a la presencia de
crioglobulinemia, reflejando la actividad de tipo FR que poseen dichas
crioglobulinas.
Estudios previos han mostrado que el FR monoclonal presenta idiotipos de
reacción cruzada (IRC) (284,285) los cuales se clasifican en 3 grupos: Wa y
Po, que incluyen el 60 y 20% del FR monoclonal, respectivamente (284) y el
grupo Bla el cual define un subgrupo menor (285). La mayoría de los pacientes
con SS expresan un ICR sobre las cadenas N de sus moléculas de FR definido
por el anticuerpo monoclonal 17-109 (286). El Ac 17109 reacciona con el FR
monoclonal que pertenece a la familia del idiotipo Wa, y presenta regiones
similares variables de la cadena ligera x perteneciente a la cadena del
subgrupo VxIIIbx-L y más específico al gen 325 humkv conservado (287) Es
66
importante añadir que la prevalencia de linfocitos B reactivos 17109 dentro de
los infiltrados de las glándulas salivales de pacientes con SS es 10 veces
mayor que la de ganglios linfáticos de pacientes de la misma edad (286). Así,
los defectos intrínsecos de los linfocitos B pueden dar como resultado la
selección preferencial de un gen que codifique una región variable en particular
de la cadena ligera (288) y/o la alteración de diversificar este gen mediante
mutaciones somáticas posteriores (289). Las alteraciones de los linfocitos T
consisten en la función excesiva de los linfocitos T colaboradores o en la
disfunción para expresar clonas particulares de linfocitos B. El mayor número
de linfocitos B reactivos frente al MoAb 17-109 en el SS puede formar parte de
una alteración generalizada en la inmunoregulación, ya que estos pacientes
tienen una alta incidencia de cadenas ligeras libres (351) y paraproteínas en
suero y orina (290-292) y en la mayoría de los casos, el FR monoclonal IgM en
suero y los crioprecipitados expresan el epítopo asociado con la región variable
VkIIIb.
1.9.3. Anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB
Los anticuerpos contra el antígeno Ro/SSA se describieron por primera vez en
1962 en el suero de pacientes con SSp. Se consideran los autoanticuerpos con
mayor especificidad para el diagnóstico del SSp, aunque aparezcan en
porcentajes variables (30 - 70%, según la técnica empleada y la cohorte
estudiada). Por otra parte, existe una clara relación entre la existencia de
anticuerpos anti-Ro/SSA maternos y bloqueo cardíaco congénito (293). El primer
dato sugestivo de SSp en mujeres Ro positivas asintomáticas puede ser el
nacimiento de un niño con bloqueo cardíaco congénito, ya que el 60% de las
madres están asintomáticas en el momento del nacimiento. También se ha
67
descrito la asociación de miositis y positividad para anticuerpos anti-Ro/SSA en
pacientes con SSp. Finalmente, se han descrito otras asociaciones. Alexander et
al (294) han descrito una mayor prevalencia de parotidomegalia y linfadenopatía
en pacientes con SSp y anticuerpos anti-Ro/SSA. También se ha descrito una
mayor prevalencia de anti-Ro/SSA en aquellos pacientes con un inicio precoz de
la enfermedad (295). Clásicamente se ha asociado la presencia de anticuerpos
anti-Ro/SSA con la existencia de anemia (294,296), leucopenia (124,294,296298), linfopenia (163,297,298) y trombocitopenia (163,296). Recientemente se ha
corroborado la asociación con leucopenia en un análisis estadístico multivariado
(209). Por otra parte, diversos autores han asociado la existencia de
hipergammaglobulinemia con anticuerpos anti-Ro/SSA positivos (294,296).
Por otra parte, diversos estudios han analizado la relación entre los anticuerpos
anti-La/SSB y las manifestaciones clínicas del SSp. Venables et al (299)
encontraron una asociación entre el anti-La/SSB, parotidomegalia y el desarrollo
de púrpura cutánea. Otros autores han descrito su asociación con la leucopenia,
la linfopenia, la hipergammaglobulinemia, el FR, la parotidomegalia y la vasculitis
(296). Por otra parte, se ha descrito mayor afección articular, fenómeno de
Rauynaud, vasculitis cutánea, afección tiroidea y positividad para ANA, FR y antiRo/SSA en aquellos con anti-La/SSB, además de una posible asociación con
linfopenia y trombocitopenia (209).
1.9.4. Otros autoanticuerpos
Los anticuerpos contra el ácido desoxirribonucleico de doble cadena (antidsDNA) y los anti-Sm constituyen uno de los criterios diagnósticos de LES, y no
suelen detectarse en pacientes con SSp. Estudios recientes sugieren que la
existencia de títulos elevados de anti-dsDNA en pacientes con SSp sugiere una
68
posible evolución a LES (300,301). Respecto a los anticuerpos contra la
ribonucleoproteína (anti-RNP), se han descrito prevalencias que oscilan entre el 8
y el 28% de casos, aunque probablemente se incluyan tanto SSp primarios como
asociados. De forma aislada se ha descrito la positividad de anticuerpos
anticentrómero (ACA) en pacientes con SSp. Es posible que su detección pueda
representar un dato inicial de posible evolución a ES limitada. Es aconsejable
detectar los ACA en todo paciente con SS y Raynaud, especialmente en aquellos
con ANA a títulos elevados con negatividad para Ro/La. Varios autores han
analizado la prevalencia de anticuerpos antifosfolipídicos (AAF) en pacientes con
SSp, encontrando una prevalencia que oscila entre el 2 y el 33%, aunque su
presencia suele considerarse como un mero epifenómeno autoinmune sin
repercusiones clínicas. La presencia de anticuerpos AMA fue descrita por
primera vez en 1965 en pacientes con CBP, en los que se detectan en un 95%
de los casos. El frecuente solapamiento entre la CBP y el SSp motiva que la
detección de AMA en un paciente con SSp sugiera la existencia de una CBP
asociada (302).
1.9.5. Crioglobulinas
Las crioglobulinas mixtas son proteínas que precipitan en frío, están formadas
por la IgG y el FR anti-IgG, generalmente una IgM de origen monoclonal (tipo
II) o policlonal (tipo III) (303). Las crioglobulinas se han observado en una gran
variedad
de
enfermedades,
entre
ellas
infecciones,
enfermedades
autoinmunes y neoplasias (304). Desde la publicación del primer caso de
crioglobulinemia en un paciente con SS (305), se han realizado algunos
estudios sobre la prevalencia y el significado clínico de las crioglobulinas en el
SSp. La prevalencia de la crioglobulinemia en el SSp varía desde un 5 a un
69
61% (141,306,307-308). Las características de los crioprecipitados han
demostrado un FR IgM monoclonal en la mayoría los pacientes con SS
(141,210,309). Ramos et al (141) encontraron que la presencia de vasculitis
leucocitoclástica cutánea, la hipocomplementemia y la infección por VHC están
independientemente asociados con la presencia de crioglobulinas en el suero
de pacientes con SS.
En pacientes con SS y crioglobulinemia tipo II, se ha detectado la misma
cadena ligera en los linfocitos B de las glándulas salivales (307).
Moutsopoulus et al (307) encontraron un aumento de células que expresan las
cadenas ligeras en los infiltrados de las glándulas salivales menores.
Tzioufas et al (310) analizaron
la expresión fenotípica
de las células
plasmáticas que infiltran las glándulas salivales menores de pacientes con SS
y encontraron el predominio de células positivas, mientras que los pacientes
sin crioglobulinas o con crioglobulinas policlonales tenían un porcentaje similar
de cadenas y O expresadas en las células plasmáticas (254). Es por ello que
la presencia de crioglobulinemia tipo II con un FR IgM monoclonal puede
considerarse como un signo temprano de selección oligoclonal/monoclonal de
linfocitos B en pacientes con SS. Un estudio reciente (141) ha analizado la
presencia de crioglobulinas en 115 pacientes con SSp, encontrando una
prevalencia del 16%, muy similar a la obtenida por Tzioufas et al (210) (19% en
103 pacientes). El papel de las crioglobulinas en el SSp se centra en tres
importantes aspectos: su clara relación con manifestaciones clínicas de tipo
vasculítico, su asociación con el VHC (obliga a descartar dicha infección en todo
paciente con SSp y crioglobulinemia) y finalmente, su carácter predictivo de
posible desarrollo a linfoma.
70
1.9.6. Inmunoglobulinas monoclonales circulantes
Las inmunoglobulinas monoclonales son el único producto de una sola clona
de linfocitos B relativamente maduros o de células plasmáticas. La presencia
de inmunoglobulinas monoclonales no equivale por sí misma a la existencia de
proliferación linfoide maligna de linfocitos B, sino que indica únicamente la
presencia de una o más poblaciones de linfocitos B capaces de producir una
inmunoglobulina
homogénea.
La
detección
de
las
inmunoglobulinas
monoclonales se realiza por medio de electroforesis de proteínas séricas sobre
acetato de celulosa o gel de agarosa que permite en la mayoría de los casos,
la detección de una banda electroforéticamente homogénea. Se ha
considerado que la característica del proceso de transición de un estado de
autoinmunidad a un estado de proliferación linfoide maligno, es la presencia de
inmunoglobulinas monoclonales en suero y en orina de pacientes con SS antes
de la aparición del linfoma, por lo que su seguimiento y caracterización es de
gran valor en pacientes con SS (311,312). En 1983, Moutsopoulus et al (312)
encontraron que los pacientes con SS presentaban una elevada incidencia de
cadenas ligeras libres circulantes en suero y que el nivel de cadenas ligeras
libres en orina se correlacionaba con la actividad de la enfermedad (313).
Asimismo, se ha descrito que la expansión monoclonal
de linfocitos B en
pacientes con SS se correlaciona con la detección de inmunoglobulinas
monoclonales o cadenas ligeras (11,314,315). El origen monoclonal de las
células plasmáticas monotípicas en la sialadenitis autoinmune, se ha
confirmado mediante estudios sobre el reordenamiento de los genes de las
inmunoglobulinas (254,262). Con todo, es necesario mencionar que la
evidencia de monoclonalidad no representa necesariamente la existencia de
71
malignidad linfoide. Varios estudios demuestran la presencia de una expansión
oligoclonal de linfocitos B en lesiones de las glándulas salivales menores de
pacientes con SS sin evolución a linfoma. Pablos et al (316) estudiaron 13
pacientes con SS que presentaban expansión clonal de linfocitos B y ninguno
desarrolló enfermedad linfoproliferativa durante el seguimiento. Por tanto,
parece que la expansión clonal de los linfocitos B sería sólo un marcador
temprano de malignidad y, por lo tanto, no apoya el uso de terapia agresiva en
estos pacientes (313,306,317).
72
ARTÍCULOS
PUBLICADOS
73
74
ARTICULO I
ClinRheumatol2006;25:341346
Circulating auto-antibodies against nuclear and nonnuclear antigens in primary Sjögren syndrome.
Prevalence and clinical significance in 335 patients
Nardi N, Brito Zerón P, Ramos Casals M, Aguiló S, Cervera R, Ingelmo
M, Font J.
ARTÍCULO II
SeminArthritisRheum2006;35:312321
Atypical autoantibodies in patients with primary
Sjögren Syndrome: Clinical characteristics and followup of 82 cases
Ramos Casals M, Nardi N, Brito Zerón P, Aguiló S, Gil V, Delgado G,
Bové A, Font J.
ARTICULO III
JRheumatol2006;33:15931599
Characterization and differentiation in autoimmune
versus viral liver involvement in patients with Sjögren
Syndrome
Ramos Casals M, Sánchez Tapias JM, Parés A, Forns X, Brito Zerón P,
Nardi N, Vázquez P, Velez D, Arias I, Bové A, Plaza J, Rodés J, Font J.
ARTÍCULO IV
Rheumatology(Oxford)2009;48:6559
Mannose-binding lectin-low genotypes are associated
with milder systemic and immunological disease
expression in primary Sjögren Syndrome
Ramos Casals M, Brito Zerón P, Soria N, Nardi N, Vargas A, Muñoz S,
Bové A, Suárez B, Lozano F.
75
76
ARTÍCULO I
77
78
Clin Rheumatol (2006) 25: 341–346
DOI 10.1007/s10067-005-0059-3
ORIGINA L ARTI CLE
Norma Nardi . Pilar Brito-Zerón .
Manuel Ramos-Casals . Sira Aguiló . Ricard Cervera .
Miguel Ingelmo . Josep Font
Circulating auto-antibodies against nuclear and non-nuclear
antigens in primary Sjögren’s syndrome
Prevalence and clinical significance in 335 patients
Received: 22 February 2005 / Revised: 25 May 2005 / Accepted: 27 May 2005 / Published online: 25 October 2005
# Clinical Rheumatology 2005
Abstract The aim of this study was to analyze the prevalence and clinical significance of circulating auto-antibodies against nuclear and non-nuclear antigens in a large
cohort of Spanish patients with primary Sjögren’s syndrome
(SS). We studied 335 patients diagnosed with primary SS
seen consecutively in our department since 1994 and tested
for anti-nuclear antibodies (ANA), anti-Ro/SS-A, anti-La/
SS-B, anti-Sm, anti-ribonucleoprotein (anti-RNP), antismooth muscle antibodies (anti-SMA), anti-parietal cell
antibodies (anti-PCA), anti-liver–kidney microsome type-1
(anti-LKM-1) antibodies and anti-mitochondrial antibodies
(AMA). ANA were detected in 278 (83%) patients. The
association of positive ANA with the presence of anti-Ro/
SS-A and anti-La/SS-B antibodies reached statistical
significance at a titre of ANA >1/80 (p<0.001), while the
presence of anti-Sm and anti-RNP was associated with
positive ANA at a titre ≥1/320 (p=0.037 for Sm and p=0.016
for RNP). ANA titres correlated with the number of positive
antibodies against specific nuclear antigens (p<0.001) but
not with the number of positive antibodies against nonnuclear antigens. We found positive anti-Ro/SS-A antibodies
in 111 (33%) patients, anti-La/SS-B in 78 (23%), anti-RNP
in 8 (2%) and anti-Sm in 4 (1%). Anti-SMA antibodies were
detected in 208 (62%) patients, with no significant associations with clinical or analytical SS features, while antiPCA antibodies were found in 90 (27%) patients and were
associated with a higher prevalence of thyroiditis and liver
involvement. AMA were detected in 28 (8%) patients,
N. Nardi . P. Brito-Zerón . M. Ramos-Casals . S. Aguiló .
R. Cervera . M. Ingelmo . J. Font
Department of Autoimmune Diseases,
Hospital Clínic, Institut d’Investigacions Biomèdiques
August Pi i Sunyer (IDIBAPS), School of Medicine,
University of Barcelona,
Barcelona, Spain
M. Ramos-Casals (*)
Servei de Malalties Autoimmunes,
Hospital Clínic, C/Villarroel, 170,
08036 Barcelona, Spain
e-mail: [email protected]
Tel.: +34-93-2275774
Fax: +34-93-2275774
although only 14 presented clinical and/or analytical evidence of liver involvement. No patient presented anti-LKM
antibodies. ANA play a central role in the immunological
expression of primary SS, due to their frequency and close
association with the underlying presence of one or more antiENA antibodies. Positivity for antibodies against nonnuclear antigens such as anti-PCA and AMA suggests an
association with some organ-specific autoimmune diseases
(thyroiditis and primary biliary cirrhosis), while the presence
of anti-SMA, in spite of their high prevalence, has no clinical
significance in primary SS.
Keywords Auto-antibodies . Sjogren syndrome
Introduction
Sjögren’s syndrome (SS) is a systemic autoimmune
disease that mainly affects the exocrine glands and usually presents as persistent dryness of the mouth and eyes
due to functional impairment of the salivary and lacrimal
glands [1]. In the absence of an associated systemic autoimmune disease, patients with this condition are classified
as having primary SS. The histological hallmark is a focal
lymphocytic infiltration of the exocrine glands, and the
spectrum of the disease includes both sicca features and
diverse extraglandular manifestations [2–4]. Positive
auto-antibodies are included as one of the current
classification criteria for SS. The 1993 European criteria
[5] included the presence of one or more of four antibodies [anti-nuclear antibodies (ANA), rheumatoid factor
(RF), Ro/SS-A and/or La/SS-B]. However, in the recently
proposed 2002 criteria [6], only Ro/La were included and,
together with a positive salivary gland biopsy, became
mandatory criteria for the classification of primary SS.
Even so, the clinical significance of other auto-antibodies
against nuclear and non-nuclear antigens has been little
studied in primary SS [7].
The aim of this study was to analyze the prevalence and
clinical significance of circulating auto-antibodies against
nuclear [ANA, Ro/SS-A, La/SS-B, Sm and ribonucleopro-
342
tein (RNP)] and non-nuclear [smooth muscle antibodies
(SMA), parietal cell antibodies (PCA), liver–kidney microsome type-1 (LKM-1) antibodies and anti-mitochondrial antibodies (AMA)] antigens in a large cohort of Spanish
patients with primary SS.
Methods
Patients
We studied 335 patients diagnosed with primary SS seen
consecutively in our department since 1994. All patients
fulfilled four or more of the preliminary diagnostic criteria
for SS proposed by the European Community Study Group
in 1993 [5] and underwent a complete history and physical
examination. Diagnostic tests for SS (rose bengal staining,
Schirmer’s test, parotid scintigraphy and salivary gland
biopsy) were applied according to the recommendations of
the European Community Study Group [5], and clinical
and serologic characteristics of all patients were collected
in a protocol form. Salient features included in the protocol
were the following: (1) age at disease onset, defined as the
initial manifestation clearly attributable to SS; (2) age at
inclusion, defined as the age when the patient entered the
protocol; (3) cumulative clinical manifestations during
disease evolution (from the onset until protocol inclusion),
defined according to previous studies [3]; and (4) laboratory findings at protocol inclusion. We considered as
exclusion criteria for the diagnosis of primary SS the
coexistence of other systemic autoimmune diseases, preexisting haematological diseases and hepatitis B virus,
hepatitis C virus or HIV infections.
Auto-antibody profile
Immunological tests were performed at the first visit in all
patients and included the determination of the following
auto-antibodies: ANA, AMA, anti-PCA, anti-SMA and
anti-LKM-1 were determined by indirect immunofluoresTable 1 Prevalence of the main
clinical, diagnostic and haematological features according to
the presence or absence of ANA
ESR erythrocyte
sedimentation rate
*Statistically significant after
Bonferroni correction
cence using triple tissue cryostat sections (liver–stomach–
kidney) and Hep-2 cells as substrate (Euroimmun);
precipitating antibodies to the extractable nuclear antigens
Sm, RNP, Ro/SS-A and La/SS-B were detected by ELISA
(Captia, Trinity Biotech, Ireland). All positive results were
confirmed during follow-up visits by subsequent immunological tests. Other immunological tests included rheumatoid factor (RF) (latex fixation and Waaler–Rose tests),
complement factors C3 and C4 (measured by nephelometry
using a Behring BNA nephelometer) and cryoglobulins.
Statistical analysis
Chi-square and Fisher’s exact tests were applied to analyze
qualitative differences. The p values obtained in multiple
comparisons were adjusted using Bonferroni correction.
For comparison of quantitative parameters, the Student’s t
test was used in large samples of similar variance and the
non-parametric Mann–Whitney U test for small samples.
Values of quantitative variables are expressed as mean ±
standard error of the mean (SEM). Statistical significance
was established at p<0.05. The statistical analysis was
performed by the SPSS program.
Results
The cohort consisted of 312 (93%) female and 23 (7%) male
patients (female/male ratio 14:1). Mean age at the onset of
symptoms attributable to the disease was 52.9±0.83 years
(range 15–87) and at the time of protocol inclusion was
58.5±0.78 years (range 16–87). Three hundred and twentysix (97%) patients presented xerostomia, 321 (96%) xerophthalmia and 63 (19%) parotidomegaly. Moreover,
294/305 (96%) were positive (according to the 1993
European criteria [5]) for ocular diagnostic tests (Schirmer’s
test and/or rose bengal staining). The main extraglandular
features and diagnostic tests are summarized in Table 1. The
main immunological features are summarized in Table 2.
Two hundred and five (61%) patients presented auto-
Total (N=335)
Parotidomegaly
Fever
Adenopathies
Articular involvement
Pulmonary involvement
Cutaneous vasculitis
Peripheral neuropathy
Raynaud’s phenomenon
Renal involvement
Positive ocular tests
Positive scintigraphy
Positive salivary biopsy
ESR >50 mm
Cytopenia
63
21
21
116
34
36
24
41
12
294/305
249/280
121/156
68/331
268/323
(19%)
(6%)
(6%)
(35%)
(10%)
(11%)
(7%)
(12%)
(4%)
(96%)
(89%)
(78%)
(21%)
(83%)
ANA+ (n=278)
55
21
21
98
29
34
20
39
11
244/256
207/230
95/124
66/260
111/268
(20%)
(8%)
(8%)
(35%)
(10%)
(12%)
(7%)
(14%)
(4%)
(95%)
(90%)
(77%)
(25%)
(41%)
ANA− (n=57)
8
0
0
18
5
2
4
2
1
46/49
42/50
26/32
2/51
13/55
(14%)
(0%)
(0%)
(32%)
(9%)
(4%)
(7%)
(4%)
(2%)
(98%)
(84%)
(81%)
(4%)
(24%)
p value
0.357
0.032
0.032
0.649
0.814
0.060
1.000
0.026
0.699
0.701
0.220
0.643
<0.001*
0.015
343
antibodies against both nuclear and non-nuclear antigens, 73
(22%) exclusively against nuclear antigens and 34 (10%)
exclusively against non-nuclear antigens, and 23 (7%)
patients were negative for all the nine auto-antibodies tested.
Antibodies against nuclear antigens
Anti-nuclear antibodies
0.467, bilateral significance <0.001) but not with the
number of positive antibodies against non-nuclear antigens. Thus, patients with the highest titres of ANA had a
higher number of positive auto-antibodies against nuclear
antigens. ANA titres also correlated with the percentage of
serum gammaglobulins (Pearson correlation of 0.548,
bilateral significance <0.001).
Compared with ANA-negative patients, those with ANA
showed a similar prevalence of fulfilment of the new 2002
classification criteria (87 vs 82%, p=0.430), but patients
with a titre >1/80 showed a higher prevalence of fulfilment
of the 2002 criteria (91 vs 75%, p=0.003). The existence of
ANA >1/80 alone had a sensitivity of 74% and a specificity
of 53% for the classification of primary SS according to the
new 2002 classification criteria, with a high positive
predictive value (91%).
We found positive ANA in 278 (83%) patients. Fifty-three
(19%) had a titre of 1/40, 56 (20%) a titre of 1/80, 46 (16%)
a titre of 1/160, 35 (13%) a titre of 1/320 and 88 (32%) a
titre >1/640. Compared with patients with negative ANA,
patients with ANA showed a higher prevalence of fever
(8 vs 0%, p=0.032), adenopathies (8 vs 0%, p=0.032),
Raynaud’s phenomenon (13 vs 2%, p=0.001), erythrocyte
sedimentation rate (ESR) >50 mm/h (25 vs 4%, p<0.001)
and cytopenia (41 vs 24%, p=0.015), although only ESR >50
mm/h remained statistically significant after Bonferroni
correction (Table 1). The statistical analysis found no
additional clinical associations when ANA positivity was
considered at titres higher than 1/40, except that patients
with ANA ≥1/80 had a higher prevalence of anaemia (27 vs
16%, p=0.017) and leukopenia (21 vs 7%, p=0.006).
We analyzed the association of ANA titres with the
existence of antibodies against specific nuclear antigens.
The association of positive ANA with the presence of antiRo/SS-A and anti-La/SS-B antibodies reached statistical
significance at a titre of ANA >1/80 (p<0.001), while the
presence of anti-Sm and anti-RNP was associated with
positive ANA at a titre ≥1/320 (p=0.037 for Sm and
p=0.016 for RNP). We also found a close correlation
between ANA titres and the number of positive antibodies
against specific nuclear antigens (Pearson correlation of
We found anti-Ro/SS-A and/or anti-La/SS-B antibodies in
116 (35%) patients (74 presented both antibodies, 38
exclusively anti-Ro/SS-A and 4 exclusively anti-La/SS-B
antibodies). These patients showed a higher prevalence of
adenopathies (12 vs 3%, p=0.002), cutaneous vasculitis (16
vs 8%, p=0.025), peripheral neuropathy (12 vs 5%,
p=0.014), parotidomegaly (27 vs 15%, p=0.006), Raynaud’s
phenomenon (20 vs 8%, p=0.003), positive salivary gland
biopsy (93 vs 71%, p=0.003), ESR >50 mm/h (42 vs 12%,
p<0.001) and cytopenia (60 vs 27%, p<0.001), although only
adenopathies, Raynaud’s phenomenon, positive salivary
gland biopsy, ESR >50 mm/h and cytopenia remained
statistically significant after Bonferroni correction (Table 3).
No significant differences were found between patients with
both Ro/La and those with only Ro or only La auto-antibodies.
Table 2 Immunological features in 335 patients with primary SS
Anti-RNP and anti-Sm antibodies
Immunological tests
Positive
Percent
Antibodies against nuclear antigens
Anti-nuclear antibodies
Anti-Ro/SS-A antibodies
Anti-La/SS-B antibodies
Anti-RNP antibodies
Anti-Sm antibodies
Antibodies against non-nuclear antigens
Anti-smooth muscle antibodies
Anti-parietal cell gastric antibodies
Anti-mitochondrial antibodies
Anti-LKM antibodies
Other immunological features
Rheumatoid factor
Hypocomplementemia
Cryoglobulinaemia
282
278
111
78
8
4
239
208
90
27
0
84
83
33
23
2
1
71
62
27
8
0
120
29/316
21/247
36
9
9
We found positive anti-RNP antibodies in 8 (2%) patients.
All were women, with a mean age at diagnosis of 49 years
(range 30–71 years). Four patients presented extraglandular features. None of these patients fulfilled the classification criteria for mixed connective tissue disease
(MCTD) proposed by Alarcón-Segovia et al. [8], although
some presented clinical features included in these criteria,
such as Raynaud’s phenomenon (n=2) or sinovitis (n=2).
Other features included in the MCTD criteria, such as
edema of hands, myositis or acrosclerosis, were not
observed.
We found positive anti-Sm antibodies in 4 (1%) patients.
All were women, with a mean age of diagnosis at 60 years
(range 45–76 years). Three patients presented extraglandular features. Although some patients had features included in the systemic lupus erythematosus (SLE) criteria,
such as leukopenia or arthritis, none fulfilled the classification criteria for SLE. No Sm-positive patient had positive
anti-DNA antibodies.
Anti-RNP ribonucleoprotein, anti-LKM anti-liver–kidney
microsome
Anti-Ro/SS-A and anti-La/SS-B antibodies
344
Table 3 Prevalence of the main clinical, diagnostic and haematological features according to the presence of anti-Ro/SS-A and/or
anti-La/SS-B antibodies
Parotidomegaly
Fever
Adenopathies
Articular
involvement
Pulmonary
involvement
Cutaneous
vasculitis
Peripheral
neuropathy
Raynaud’s
phenomenon
Renal
involvement
Positive
ocular tests
Positive
scintigraphy
Positive biopsy
ESR >50 mm/h
Cytopenia
Ro and/or
La (+) (n=116)
Ro and
La (−) (n=219)
31
8
14
43
32
13
7
73
(27%)
(7%)
(12%)
(37%)
(15%)
(6%)
(3%)
(33%)
Table 4 Prevalence of the main clinical, diagnostic and haematological features according to the presence or absence of AMA
AMA+ (n=28) AMA− (n=307) p value
p value
0.006
0.449
0.002*
0.547
10 (9%)
24 (11%)
0.572
19 (16%)
17 (8%)
0.025
14 (12%)
10 (5%)
0.014
23 (20%)
18 (8%)
0.003*
5 (4%)
7 (3%)
0.758
101/104 (97%)
191/201 (95%)
0.553
82/89 (92%)
167/191 (87%)
0.308
Parotidomegaly
Fever
Adenopathies
Articular involvement
Pulmonary involvement
Cutaneous vasculitis
Peripheral neuropathy
Raynaud’s phenomenon
Renal involvement
Positive ocular tests
Positive scintigraphy
Positive biopsy
ESR >50 mm
Cytopenia
4
1
4
6
3
2
5
8
0
24/25
24/25
9/10
12/26
14/26
(14%)
(4%)
(14%)
(21%)
(11%)
(7%)
(18%)
(29%)
(0%)
(96%)
(96%)
(90%)
(46%)
(54%)
59
20
17
110
31
34
19
33
12
268/280
225/255
112/146
56/285
110/297
(19%)
(6%)
(5%)
(36%)
(10%)
(11%)
(6%)
(11%)
(4%)
(96%)
(88%)
(77%)
(20%)
(37%)
0.622
1.000
0.086
0.149
0.149
0.752
0.039
0.012
0.149
1.000
0.331
0.459
0.005
0.097
23%, p<0.001). Only 2 (2%) patients with anti-PCA
antibodies had pernicious anaemia/atrophic gastritis.
Anti-mitochondrial antibodies
42/45 (93%)
44/105 (42%)
66/110 (60%)
79/111 (71%)
24/206 (12%)
58/213 (27%)
0.003*
<0.001*
<0.001*
We found positive anti-SMA antibodies in 208 (62%)
patients: 121 (58%) had a titre of 1/40, 54 (26%) a titre of
1/80, 26 (12%) a titre of 1/160, 2 (1%) a titre of 1/320 and 5
(2%) a titre>1/640. No significant associations with clinical
or analytical data were found according to the presence or
absence of anti-SMA, although a higher prevalence of
ANA was found in those with anti-SMA (87 vs 77%,
p=0.035).
We found positive AMA in 28 (8%) patients: 3 had a titre
of 1/40, 8 a titre of 1/80, 7 a titre of 1/160, 4 a titre of 1/320
and 6 a titre ≥1/640. There were 27 females and 1 male,
with a mean age of 50 years (range 24–77 years). Fourteen
(50%) patients presented clinical and/or analytical evidence of liver involvement. Increased transaminases were
found in 11 (39%) patients, increased GGT in 13 (46%),
raised alkaline phosphatase in 8 (29%) and elevated
bilirubin in 4 (14%). AMA-positive patients showed a
higher prevalence of Raynaud’s phenomenon (29 vs 11%,
p=0.012), liver involvement (50 vs 3%, p<0.001), peripheral neuropathy (18 vs 6%, p=0.039), hypergammaglobulinaemia (46 vs 17%, p=0.001) and ESR >50 mm (46 vs
20%, p=0.005) (Table 4). Liver biopsy was performed in 4
of the 14 patients with liver involvement and showed
primary biliary cirrhosis in 2 patients and no significant
histological changes in the remaining 2 patients.
Anti-parietal cell antibodies
Anti-liver–kidney microsome antibodies
We found positive anti-PCA antibodies in 90 (27%)
patients: 19 (21%) had a titre of 1/40, 22 (24%) a titre of
1/80, 18 (20%) a titre of 1/160, 16 (18%) a titre of 1/320
and 15 (17%) a titre>1/640. No significant associations
with SS features were found when patients were compared
according to the presence or absence of positive anti-PCA
at titres >1/40. However, patients with anti-PCA >1/80
presented a higher prevalence of thyroiditis (22 vs 13%,
p=0.035), especially in patients with titres >1/640 (40 vs
13%, p=0.012). In addition, patients with anti-PCA also
showed a higher prevalence of liver involvement (62 vs
No patient presented anti-LKM antibodies.
*Statistically significant after Bonferroni correction
Antibodies against non-nuclear antigens
Anti-smooth muscle antibodies
Discussion
Primary SS is a systemic autoimmune disease that
overwhelmingly affects women (ratio 14:1) of middle
age, with xerostomia, xerophthalmia, ANA, anti-Ro/SS-A
and RF being the most frequent features [3, 4]. One of the
most important findings of the present study is the
description of primary SS as a disease which can express
345
in many immunological guises, due to the presence of a
range of auto-antibodies against both nuclear and nonnuclear antigens, with ANA being the most frequent autoantibody detected. Patients with primary SS also presented
a higher prevalence of some antibodies against non-nuclear
antigens, such as anti-SMA (62%), while the presence of
antibodies against nuclear antigens other than Ro/La was
very infrequent, with less than 2% of patients presenting
anti-RNP or anti-Sm antibodies.
ANA were found in more than 80% of our patients with
primary SS and at high titres (>1/320) in nearly half. ANA
were discovered during research on the LE cell phenomenon [9] and have became a key immunological test for the
diagnosis of systemic autoimmune diseases [5, 10], with a
low titre being less significant than a high one [11].
Although ANA were not included in the 2002 classification
criteria for SS, the results of this study suggest that their
role in the diagnosis of patients with suspected SS should
be reconsidered for various reasons. Firstly, ANA were the
most frequently detected antibodies in primary SS, and
their determination plays a central role in differentiating SS
from non-autoimmune causes of sicca syndrome. Secondly, ANA were associated with various extraglandular
and analytical SS features, as reported by other studies [12–
14], and we also found a close association between higher
titres of ANA and hypergammaglobulinaemia, elevated
ESR and a higher number of ENA auto-antibodies.
With respect to the ANA dilutions, we found that ANA
were associated with the presence of positive anti-Ro/La in
patients with titres >1/80, while antibodies against nuclear
antigens other than Ro/La (such as RNP or Sm) were
detected mainly in patients with high titres of ANA
(>1/320). This suggests that in patients diagnosed with
primary SS and high titres of ANA, titres higher or equal to
1/80 are closely related to the presence of anti-ENA
antibodies. In addition, ANA >1/80 alone had an excellent
positive predictive value (91%) for the classification of
patients with primary SS according to the 2002 criteria.
Considering this evidence, we believe that a patient with
sicca syndrome, positive ocular tests and parotid scintigraphy and positive ANA >1/80 should be classified as
having a primary SS in the absence of coexisting systemic
autoimmune diseases, even when Ro/La antibodies are
negative.
We also found a higher prevalence of extraglandular and
analytical features in those patients with primary SS and
positive anti-Ro/La antibodies. Previous reports in smaller
series of patients have found a close correlation between
positive anti-Ro/La antibodies and extraglandular manifestations [15–19], serological markers [15–20] and a
higher focus score in the salivary gland biopsy [13, 21].
The subset of patients with primary SS and anti-Ro/La
antibodies probably represents the most clinically and
immunologically “active” presentation of the disease. In
these patients, a more exhaustive clinical follow-up could
lead to earlier identification and treatment of extraglandular
features. Nevertheless, we believe that the presence of Ro/
La probably identifies a specific subset of the disease and
should not be considered per se as a mandatory criterion for
primary SS. Thus, we found that some of the subsets
described in a previous study [3] were mainly Ro/Lanegative: 22 (85%) of the 26 male patients were negative,
as were 33 (77%) of the 43 patients with a late SS onset and
91 (68%) of 134 patients with a sicca-limited disease. The
inclusion of positive anti-Ro/La antibodies as a mandatory
criterion limits the primary SS diagnosis to a very specific
subset of patients, excluding most male patients, those with
a late onset and those without extraglandular features.
The different criteria currently used for the diagnosis of
primary SS lead to different visions of the disease. The US
criteria [22], which are more specific, identify principally
those patients with the greatest extraglandular and immunological expression. In contrast, the 1993 European
criteria [5] permit a diagnosis of SS with negative salivary
gland biopsy and negative immunology. The recent 2002
American–European classification criteria [6] occupy an
intermediate position, including either a positive salivary
gland biopsy or positive anti-Ro/La as mandatory criteria.
We believe that these modified criteria are currently the
most appropriate for the diagnosis of primary SS, although
in light of the results of the present study, we recommend
the inclusion of ANA (at titres >1/80) in the mandatory
immunological criteria of the 2002 criteria.
The presence of ENA antibodies other than Ro/La in
primary SS, although possible, has been shown to be
extremely infrequent, with a very small number of patients
with primary SS showing positive anti-Sm and/or anti-RNP
(<2% of patients). With respect to the 8 patients identified
with positive anti-RNP, none fulfilled the classification
criteria for MCTD, although some presented various
clinical feature included in these criteria, such as
Raynaud’s phenomenon or synovitis. Primary SS patients
may present Sm antibodies (1%) but less frequently than
positive RNP antibodies. We recommend a close follow-up
of patients with primary SS with positive Sm/RNP
antibodies in order to detect clinical and/or analytical
data (especially positive anti-DNA antibodies) suggesting
the development of an additional systemic autoimmune
disease (mainly SLE).
In contrast to ANA, the clinical significance of
antibodies against non-nuclear antigens has not been
evaluated in primary SS. This study has found relevant
data on their prevalence and clinical significance. Firstly,
these antibodies are detected in primary SS at very different
percentages. Thus, anti-SMA were the second most
frequently detected antibodies in our patients, anti-PCA
were detected at a similar frequency as, for example, antiLa/SS-B, and anti-LKM-1 were negative in all patients.
Secondly, the clinical significance of these auto-antibodies
differs from that of antibodies against nuclear antigens. In
contrast to ANA, which are closely associated with extraglandular and analytical SS features, antibodies against
non-nuclear antigens are clearly associated with the
presence of associated organ-specific autoimmune diseases, mainly hepatic and thyroid autoimmune processes.
Anti-PCA antibodies have been associated with chronic
atrophic gastritis and pernicious anaemia, although this has
been never investigated in patients with primary SS. In
346
2002, we reviewed haematological manifestations in our
cohort of patients and only found 2 cases out of 380 [4],
with only 4 additional cases being reported in the literature
[23–25], suggesting that pernicious anaemia is a very
infrequent finding in primary SS. In addition, there was a
small subset of patients with primary SS and positive AMA
(8%), an immunological marker closely related to primary
biliary cirrhosis (PBC) [26]. Interestingly, only 50% of our
SS-AMA-positive patients had clinical or analytical evidence of liver involvement. This suggests the existence of
an incipient or incomplete PBC in some patients with
primary SS, with AMA being an early immunological
marker of this associated autoimmune liver disease. In spite
of their significant prevalence, antibodies against cytoplasmic antigens seem to have lesser clinical significance
compared with ANA, and we do not recommend their
routine determination in patients with primary SS, except
in those with some specific analytical alterations such as
raised liver enzymes or macrocytic anaemia.
Acknowledgement The authors wish to thank David Buss for his
editorial assistance.
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Circulating auto-antibodies against nuclear and non-nuclear antigens in
primary Sjögren syndrome.
Prevalence and clinical significance in 335 patients
OBJETIVOS
1. Analizar la prevalencia y el significado clínico de los autoanticuerpos
contra antígenos nucleares y no nucleares circulantes en suero de
pacientes con SSp.
2. Determinar las implicaciones de la presencia de ANA en la expresión
clínica e inmunológica de los pacientes con SSp.
3. Analizar la correlación de los títulos de ANA con la presencia de
anticuerpos específicos contra antígenos nucleares y no nucleares.
4. Analizar la relación entre la presencia de anticuerpos contra antígenos
no nucleares y la afectación específica de órgano
PRINCIPALES RESULTADOS
ƒ
El 61% de los pacientes presentaron positividad para anticuerpos
contra antígenos tanto nucleares como no nucleares, el 22% fue
positivo exclusivamente contra antígenos nucleares y el 10% solo para
anticuerpos contra antígenos no nucleares; mientras que el 7% fue
negativo para ambos tipos de autoanticuerpos.
ƒ
Los pacientes con ANA positivo mostraron una mayor prevalencia de
fiebre, adenopatías, fenómeno de Raynaud, VSG>50 mm/hr y
citopenia en comparación con los ANA negativos.
85
ƒ
Se observó que existe relación entre los títulos de ANA y la presencia
de anticuerpos contra antígenos nucleares específicos, pero no con el
número de anticuerpos contra antígenos no nucleares positivos.
ƒ
La presencia de ciertos anticuerpos contra antígenos no nucleares
sugirió
asociación con algunas enfermedades autoinmunes órgano
específicas.
CONCLUSIONES
Los ANA fueron los anticuerpos más frecuentemente detectados y su
determinación juega un papel fundamental en la diferenciación entre SSp y el
síndrome seco de causa no autoinmune, por lo que recomendamos la
inclusión de los ANA (a títulos >1/80) entre los criterios inmunológicos
establecidos en la clasificación Americano-Europea del 2002.
Así también detectamos una alta prevalencia de compromiso extraglandular y
de alteraciones analíticas en aquellos pacientes con SSp y con anticuerpos
Ro/La positivos.
Los autoanticuerpos dirigidos contra antígenos no nucleares se asociaron
claramente
con
enfermedades
autoinmunes
órgano-específicas,
principalmente procesos hepáticos y tiroideos.
Por último, observamos que a pesar de la alta prevalencia de anticuerpos
contra antígenos citoplasmáticos estos parecen tener un menor significado
clínico comparados con los ANA, por lo que no recomendamos su
determinación de manera rutinaria excepto frente a la presencia de
alteraciones analíticas específicas.
86
ARTÍCULO II
87
88
Atypical Autoantibodies in Patients with Primary
Sjögren Syndrome: Clinical Characteristics and
Follow-Up of 82 Cases
Manuel Ramos-Casals, MD, PhD,* Norma Nardi, MD,† Pilar Brito-Zerón, MD,†
Sira Aguiló, MD,‡ Victor Gil, MD,‡ German Delgado, MD,§ Albert Bové, MD,‡
and Josep Font, MD, PhD§,储
OBJECTIVES To analyze the clinical characteristics, follow-up, and fulfillment of classification criteria for other systemic autoimmune diseases (SAD) in patients with
primary Sjögren syndrome (SS) and atypical autoantibodies.
METHODS We studied 402 patients diagnosed with primary SS seen consecutively in
our Department since 1994. We considered anti-DNA, anti-Sm, anti-RNP, antitopoisomerase1/Scl70, anticentromere (ACA), anti-Jo1, anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA), anticardiolipin antibodies (aPL), and lupus anticoagulant as atypical
autoantibodies. The patients were prospectively followed after inclusion into the
protocol, focusing on the development of features that might lead to the fulfillment of
classification criteria for additional SAD. As a control group, we selected an age–sexmatched subset of patients with primary SS without atypical autoantibodies.
RESULTS Eighty-two (20%) patients showed atypical autoantibodies (36 had aPL, 21
anti-DNA, 13 ANCA, 10 anti-RNP, 8 ACA, 6 anti-Sm, 2 anti-Scl70, and 1 anti-Jo-1
antibodies). There were 77 (94%) women and 5 (6%) men, with a mean age of 57
years. Patients with atypical autoantibodies had no statistical differences in the
prevalence of the main sicca features, extraglandular manifestations (except for a
higher prevalence of Raynaud’s phenomenon, 28% versus 7%, P ⴝ 0.001), immunological markers, and in the fulfillment of the 2002 classification criteria, compared with
the control group. After a follow-up of 534 patient-years, 13 (16%) of the 82 patients
with atypical autoantibodies developed an additional SAD (systemic lupus erythematosus in 5 cases, antiphospholipid syndrome in 4, limited scleroderma in 3, and
microscopic polyangiitis in 1) compared with none in the control group (P < 0.001).
CONCLUSIONS This study shows an immunological overlap (defined by the presence of
autoantibodies considered typical of other SAD) in 20% of our patients with primary
SS. However, the clinical significance of these atypical autoantibodies varies widely
depending on the autoantibodies detected, with a broad spectrum of prevalence and
clinical patterns of disease expression, and a specific predilection for association with
some SAD in preference to others.
Semin Arthritis Rheum 35:312-321 © 2006 Elsevier Inc. All rights reserved.
Department of Autoimmune Diseases, Hospital Clínic, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), School of Medicine, University of
Barcelona, Barcelona, Spain.
*Consultant.
†Research Fellow.
‡Specialist Physician.
§Resident.
储Senior Consultant.
Address reprint requests to Dr. Manuel Ramos-Casals, Servei de Malalties Autoimmunes, Hospital Clínic, C/Villarroel, 170, 08036 Barcelona, Spain. E-mail:
[email protected]
312
0049-0172/06/$-see front matter © 2006 Elsevier Inc. All rights reserved.
doi:10.1016/j.semarthrit.2005.12.004
Atypical autoantibodies in primary SS
313
KEYWORDS primary Sjögren syndrome, anti-DNA antibodies, anticentromere antibodies, ANCA, antiphospholipid antibodies, anti-Sm antibodies, anti-RNP antibodies
S
jögren syndrome (SS) is a systemic autoimmune disease
(SAD) that mainly affects the exocrine glands and usually
presents as persistent dryness of the mouth and eyes due to
functional impairment of the salivary and lacrimal glands (1).
In the absence of an associated SAD, patients with this condition are classified as having primary SS (2). The histological
hallmark is a focal lymphocytic infiltration of the exocrine
glands, and the spectrum of the disease extends from an
organ-specific autoimmune disease (autoimmune exocrinopathy) (3) to a systemic process with diverse extraglandular manifestations (4,5).
The overproduction of a wide variety of immunoglobulins
including autoantibodies directed at specific nuclear or cytoplasmic antigens is a central etiopathogenic characteristic of
primary SS. Nevertheless, the 1993 European Criteria (6)
included the presence of 4 antibodies (antinuclear antibodies
(ANA), rheumatoid factor (RF), Ro/SS-A, and/or La/SS-B) in
the immunologic criteria and, in the recently proposed 2002
Criteria (7), only Ro/La has been included. However, patients
with primary SS sometimes have autoantibodies considered
characteristic of other SAD, although the clinical significance
of this immunological overlap is not well established. Some
studies have attributed the presence of some autoantibodies
to the B-cell hyperactivity characteristic of primary SS (8,9),
while the presence of other of these autoantibodies might
have a predictive role for the development of additional SAD
(10,11).
The aims of this study were to analyze the clinical characteristics, follow-up, and fulfillment of classification criteria
for other SAD in patients with primary SS and autoantibodies
not included in the current SS classification criteria, to define
the clinical relevance of this immunological overlap, and to
suggest clinical guidelines for testing for these autoantibodies
in primary SS.
Methods
Patients
We studied 402 patients diagnosed with primary SS seen
consecutively in our Department since 1994. All patients
fulfilled 4 or more of the preliminary diagnostic criteria for SS
proposed by the European Community Study Group in 1993
(6) (including as mandatory criterion either positive immunological markers or salivary lip biopsy) and underwent a
complete history and physical examination. Diagnostic tests
for SS (rose bengal staining, Schirmer test, parotid scintigraphy, and salivary gland biopsy) were applied according to the
recommendations of the European Community Study Group
(6). Exclusion criteria for the diagnosis of primary SS were
the coexistence of other SAD, preexisting hematological diseases, and hepatitis B virus, hepatitis C virus, or HIV infections. We considered the following as atypical autoantibodies:
●
Abbreviations
ACR
aCL
ACA
LKM-1
AMA
ANA
PCA
aPL
APS
SMA
CNS
LA
PAM
MCTD
MPO
PR3
RF
SS
SEM
SAD
SLE
SSc
American College of Rheumatology
anticardiolipin antibodies
anti-centromere antibodies
antiliver-kidney microsome antibodies type-1
antimitochondrial antibodies
antinuclear antibodies
anti-parietal cell antibodies
antiphospholipid antibodies
antiphospholipid syndrome
antismooth muscle antibodies
central nervous system
lupus anticoagulant
microscopic polyangiitis
mixed connective tissue disease
myeloperoxidase
proteinase 3
rheumatoid factor
Sjögren syndrome
standard error of the mean
systemic autoimmune diseases
systemic lupus erythematosus
systemic sclerosis
●
●
●
●
●
●
●
●
DNA antibodies (⬎20 UI/L by Farr’s technique (12))
Anti-Sm antibodies (ELISA)
Anti-RNP antibodies (ELISA)
Ani-Scl70 antibodies (ELISA)
Anticentromere antibodies (ACA) (ELISA)
Anti-Jo1 antibodies (ELISA)
Antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) (staining patterns by indirect immunofluorescence, antigenic
specificity by ELISA (13))
Anticardiolipin antibodies (aCL) (IgG and IgM-aCL
measured by ELISA (14))
Lupus anticoagulant (LA) (coagulation assays (15))
The patients were prospectively followed after inclusion
into the protocol, focusing on the development of clinical
and/or laboratory features that might lead to the fulfillment of
classification criteria for additional SAD. The diagnosis of
associated SAD was based on the following criteria:
Systemic lupus erythematosus (SLE) according to the revised criteria of the American College of Rheumatology
(ACR) (16);
Systemic sclerosis (SSc) by the ACR preliminary criteria
(17);
Polymyositis-dermatomyositis by the Bohan and Peter criteria (18)
M. Ramos-Casals et al.
314
Table 1 Epidemiological, Clinical, and Immunological Features, and Disease Evolution of 82 Patients with Primary SS and
Atypical Autoantibodies
n
Female:
Male
Ratio
Mean
Age
(years)
aPL
36
35:1
55
Anti-DNA
21
20:1
54
ANCA
13
13:0
62
Anti-RNP
10
9:1
58
ACA
8
7:1
64
Anti-Sm
6
5:1
68
Scl 70
2
2:0
55
Anti-Jo1
1
1:0
72
Atypical
Antibodies
Extraglandular
Features (%)
ANA
(%)
RF
(%)
Ro
(%)
La
(%)
Associated
SAD (%)
Articular (50)
Raynaud (22)
Articular (38)
Lymphadenopathy (29)
Raynaud (61)
Pulmonary (54)
Articular (54)
Articular (30)
Raynaud (20)
Neuropathy (20)
Raynaud (75)
Pulmonary (38)
Articular (38)
Raynaud (33)
Pulmonary (33)
Articular (50)
Raynaud (50)
—
89
25
31
22
APS (11)
100
50
50
50
SLE (24)
92
38
46
31
PAM (7)
90
60
50
30
—
100
30
10
10
Limited Sc (38)
100
50
83
67
—
100
50
50
0
—
100
0
100
0
—
Abbreviations: aPl: antiphospholipid antibodies; ACA: anticentromere antibodies; ANA: antinuclear antibodies; RF: rheumatoid factor; SAD:
systemic autoimmune diseases; APS antiphospholipid syndrome; SLE: systemic lupus erythematosus; PAM: microscopic polyangiitis; SSc:
systemic sclerosis.
Mixed connective tissue disease (MCTD) by the AlarconSegovia and coworkers criteria (19)
Antiphospholipid syndrome (APS) by the preliminary
classification criteria (20)
Systemic vasculitis by the 1990 ACR criteria (21).
Other immunologic tests included the determination of
ANA (indirect immunofluorescence using mouse liver/kidney/stomach as substrates), antimitochondrial antibodies
(AMA), antiparietal cell antibodies (PCA), antismooth muscle antibodies (SMA), and antiliver-kidney microsome antibodies type-1 (LKM-1) (indirect immunofluorescence), precipitating antibodies to the extractable nuclear antigens Ro/
SS-A and La/SS-B (ELISA), RF (latex fixation and WaalerRose tests), complement factors C3 and C4 (measured by
nephelometry using a Behring BNA nephelometer), and serum cryoglobulins.
Statistical Analysis
The ␹2 and Fisher’s exact tests were applied to analyze qualitative differences. For comparison of quantitative parameters, the Student’s t-test was used in large samples of similar
variance and the nonparametric Mann–Whitney U-test was
used for small samples. Values of quantitative variables are
expressed as mean ⫾ standard error of the mean (SEM).
Statistical significance was established at P ⬍ 0.05. Statistical
analysis was performed using the SPSS program. As a control
group, we selected an age–sex-matched subset of patients
with primary SS without atypical autoantibodies.
Results
General Description
Eighty-two (20%) patients had atypical autoantibodies (Table 1): 36 had antiphospholipid antibodies (aPL) (19 positive
IgG-aCL, 19 LA, and 6 IgM-aCL), 21 positive anti-DNA antibodies, 13 ANCA, 10 anti-RNP, 8 ACA, 6 anti-Sm, 2 antiScl70, and 1 anti-Jo-1 antibodies. In 15 patients, more than 1
of these autoantibodies were detected. There were 77 (94%)
women and 5 (6%) men (female:male ratio, 15:1), with a
mean age at protocol inclusion of 57.3 ⫾ 1.77 years (range,
20 to 87). A retrospective application of the 2002 classification criteria was possible in 49 cases (in the remaining 33
salivary gland biopsy was not performed), 44 of whom (90%)
fulfilled these criteria. Patients with atypical autoantibodies
had no statistical differences in the prevalence of the main
sicca features, extraglandular manifestations (except for a
higher prevalence of Raynaud’s phenomenon, 28% versus
7%, P ⫽ 0.001), immunological markers (ANA, RF, anti-Ro/
SS-A, anti-La/SS-B, hypocomplementemia, and cryoglobulins), and in the retrospective fulfillment of the 2002 classification criteria, compared with the age–sex-matched control
group.
After a follow-up of 534 patient-years (median time of
follow-up, 6.7 years), 13 (16%) of the 82 patients with atypical autoantibodies developed an additional SAD (SLE in 5
cases, APS in 4, limited scleroderma in 3, and microscopic
polyangiitis in 1) compared with none of the age–sexmatched control group (P ⬍ 0.001). The main atypical autoantibodies at diagnosis of primary SS in these 13 patients
Atypical autoantibodies in primary SS
included ANA in 100%, anti-Ro/SS-A in 39%, anti-La/SS-B in
39%, and RF in 30%. A retrospective application of the 2002
criteria showed that 7 patients fulfilled these criteria; in the
remaining 6, the criteria were not applied due to the lack of a
salivary gland biopsy. Analysis of the main clinical and analytical data at the onset of follow-up of these 13 patients
found no predictive factors for development of additional
SAD, except for a higher frequency of men (23% versus 3%,
P ⫽ 0.026). In addition, no significant differences were
found in the percentage of patients who retrospectively fulfilled the 2002 classification criteria according to the development or not of an additional SAD.
SS Patients with Anti-DNA Antibodies
We found anti-DNA antibodies (⬎20 UI/L) in 21 patients
(5%). Twenty were female and 1 was male, with a mean age
at protocol entry of 53.7 years (range 23 to 76 years). Fifteen
patients (71%) had extraglandular features, including articular involvement (n ⫽ 8), adenopathy (n ⫽ 6), Raynaud’s
phenomenon (n ⫽ 3), peripheral neuropathy (n ⫽ 3), pulmonary involvement (n ⫽ 2), monoclonal gammopathy (n ⫽
2), fever (n ⫽ 1), cutaneous vasculitis (n ⫽ 1), and renal
involvement (n ⫽ 1). The main immunological features were
ANA (n ⫽ 21), anti-Ro/SS-A (n ⫽ 14), anti-La/SS-B (n ⫽ 10),
RF (n ⫽ 10), cryoglobulins (n ⫽ 4), and hypocomplementemia (n ⫽ 2). Ten patients had low titers of anti-DNA
antibodies (20 to 40 UI/L), 5 had moderate titers (40 to 60
UI/L), and the remaining 4 had high titers (⬎80 UI/L).
After a mean follow-up of 6.7 years (ranging from 2 to 11
years), 5 (24%) patients fulfilled the classification criteria for
SLE. In addition to immunological markers (ANA and antiDNA, that were ⬎40 UI/L in 4 of the 5 patients), features that
led to the fulfillment of SLE included cytopenias in all cases,
arthritis in 3, cutaneous features (photosensitivity, malar
rash, or alopecia) in 2, and serositis in 1. Eight additional
patients fulfilled 3 classification criteria for SLE (in addition
to ANA and anti-DNA, 5 patients had cytopenias and 3 had
arthritis).
SS Patients with Anti-Sm Antibodies
Six (1.5%) patients had anti-Sm antibodies. Five were female
and 1 was male, with a mean age at protocol of 67.5 years
(range 46 to 80 years). Five patients (75%) had extraglandular features, including Raynaud’s phenomenon (n ⫽ 2), pulmonary involvement (n ⫽ 2), lymphoma (n ⫽ 2), articular
involvement (n ⫽ 1), peripheral neuropathy (n ⫽ 1), renal
involvement (n ⫽ 1), and monoclonal gammopathy (n ⫽ 1).
The main immunological features were ANA (n ⫽ 6), antiRo/SS-A (n ⫽ 5), anti-La/SS-B (n ⫽ 4), and RF (n ⫽ 3). No
patient had positive anti-DNA antibodies. After a mean follow-up of 8 years (ranging from 6 to 10 years), no patient
fulfilled SLE criteria, although 5 fulfilled 3 criteria. In addition to positive immunology (ANA and anti-Sm antibodies),
1 patient had arthritis and 4 had cytopenias (leukopenia and
thrombocytopenia).
315
SS Patients with Anti-RNP Antibodies
Ten (2.5%) patients with primary SS had anti-RNP antibodies. Nine were female and 1 was male, with a mean age at
protocol of 58 years (range 38 to 78 years). Five patients
(50%) had extraglandular features, including articular involvement (n ⫽ 3), Raynaud’s phenomenon (n ⫽ 2), peripheral neuropathy (n ⫽ 2), cutaneous vasculitis (n ⫽ 1), pulmonary involvement (n ⫽ 1), monoclonal gammopathy (n ⫽
1), and lymphoma (n ⫽ 1). The main immunological features
were ANA (n ⫽ 9), RF (n ⫽ 6), anti-Ro/SS-A (n ⫽ 5), antiLa/SS-B (n ⫽ 3), hypocomplementemia (n ⫽ 2) and cryoglobulins (n ⫽ 1). According to the classification criteria for
MCTD proposed by Alarcon-Segovia and coworkers (19),
none of the SS-RNP patients could be classified as having
MCTD, although 3 fulfilled 2 criteria (anti-RNP ⫹ synovitis
in 2 patients, anti-RNP ⫹ Raynaud’s phenomenon in the
other) and 1 had 3 criteria (anti-RNP, synovitis, and
Raynaud’s phenomenon). After a mean follow-up of 7.8 years
(ranging from 5 to 11 years, after inclusion in the protocol),
none developed other features included in the MCTD criteria, such as hand edema, myositis, or acrosclerosis.
SS Patients with Anticentromere Antibodies
Eight (9%) of 92 patients had ACA. Seven were female and 1
was male, with a mean age at protocol entry of 64.4 years
(range 53 to 77 years). All patients had extraglandular features, including Raynaud’s phenomenon (n ⫽ 6), articular
involvement (n ⫽ 3), pulmonary involvement (n ⫽ 3), and
monoclonal gammopathy (n ⫽ 1). The main immunological
features were ANA (n ⫽ 8), RF (n ⫽ 3), anti-Ro/SS-A (n ⫽ 1),
anti-La/SS-B (n ⫽ 1), and hypocomplementemia (n ⫽ 1).
After a mean follow-up of 6 years (ranging from 2 to 11
years), 3 patients developed clinical features suggestive of a
limited Sc. These patients had a common clinico-immunological pattern, with a previous history of Raynaud’s phenomenon, no clinical data suggestive of Sc at the time of
protocol inclusion, high titers of ANA (⬎1/320) with negative Ro/La antibodies, and the development of incipient cutaneous signs of sclerodactily.
SS Patients with Anti-Scl 70 Antibodies
Two women, aged 49 and 60 years at protocol entry, had
positive anti-Scl70 antibodies from 92 patients tested (2%).
One patient had arthritis, Raynaud’s phenomenon, and peripheral neuropathy, while the other only had sicca features
without extraglandular manifestations. The first patient had
additional atypical autoantibodies, with a triple association of
anti-Sm, anti-RNP, and anti-Scl 70 antibodies. After a mean
follow-up of 10 years, neither patient developed clinical features suggestive of SSc.
SS Patients with Antiphospholipid
Antibodies
Thirty-six of 281 patients (13%) had aPL: aCL were found in
24 patients—IgG in 19 (8 had low positive levels, 6 had
moderate positive levels, and 5 had high positive levels), and
IgM in 6 (4 had low positive levels and 2 had high positive
316
levels)—and LA in 19 patients. Thirty-five were female and 1
was male, with a mean age at protocol of 55.2 years (range 20
to 80 years). Twenty-five patients (69%) had extraglandular
features, including articular involvement (n ⫽ 18), Raynaud’s
phenomenon (n ⫽ 8), cutaneous vasculitis (n ⫽ 4), fever (n
⫽ 2), pulmonary involvement (n ⫽ 1), renal involvement (n
⫽ 1), and peripheral neuropathy (n ⫽ 1). The main immunological features were ANA (n ⫽ 32), anti-Ro/SS-A (n ⫽ 11),
RF (n ⫽ 9), anti-La/SS-B (n ⫽ 8), hypocomplementemia (n ⫽
5), and cryoglobulins (n ⫽ 3).
Four (11%) of the 35 SS-aPL patients fulfilled the current
classification criteria for APS. Two additional patients had
probable APS, with thrombosis but with only 1 positive aPL
determination of 4 serial measurements. Seven patients had
APS-related features not included in the current classification
criteria, consisting of thrombocytopenia in 3 (8%) cases and
a history of 1 or 2 spontaneous abortions in 4 (11%). The
remaining 23 (64%) patients had no clinical or hematological
features suggestive of APS.
SS Patients with ANCA
Thirteen (6%) of 201 patients had a positive ANCA: 12 had a
pANCA fluorescence pattern and the remaining 1 had an
atypical pattern. Antigen specificity determined by ELISA
showed that 5 patients had antibodies against myeloperoxidase (MPO). No patient had antibodies against proteinase 3
(PR3). All were female, with a mean age at protocol of 62
years (range, 40 to 87 years). Nine (69%) patients had extraglandular features, including Raynaud’s phenomenon (n
⫽ 8), pulmonary involvement (n ⫽ 7), articular involvement
(n ⫽ 7), peripheral neuropathy (n ⫽ 4), cutaneous vasculitis
(n ⫽ 3), and renal involvement (n ⫽ 1). The main immunological features were ANA (n ⫽ 12), anti-Ro/SS-A (n ⫽ 6), RF
(n ⫽ 5), anti-La/SS-B (n ⫽ 4), and hypocomplementemia
(n ⫽ 3).
After a mean follow-up of 7.7 years (ranging from 4 to 11
years), only 1 patient fulfilled the classification criteria for a
systemic vasculitis. This 73-year-old woman was diagnosed
with microscopic polyangiitis after developing fever, arthritis, livedo reticularis, polyneuropathy, and papulonecrotic
cutaneous lesions. Histological analysis of the skin and muscle disclosed necrotizing vasculitis of medium-size arteries.
She was treated with prednisone and intravenous cyclophosphamide and improved clinically.
Discussion
The diagnosis of SAD is a clinical challenge based on the
application of internationally agreed sets of classification criteria that often combine diverse organ-specific manifestations with findings of circulating autoantibodies. In primary
SS, the clinical significance of autoantibodies considered typical of other SAD is controversial. We have identified 224
previously reported cases with atypical autoantibodies (Table
2) (8,10,11,22-49). We describe a further 82 patients with
primary SS having SLE-, APS-, SSc-, MCTD-, and vasculitisrelated antibodies. Analysis of these 306 cases leads us to
M. Ramos-Casals et al.
suggest that the clinical significance of this immunological
overlap varies widely, with some autoantibodies being related to clinical and serologic data suggestive of another SAD,
while others have less clinical relevance.
Clinical Significance of SLE-Related
Immunological Markers
Only 2 reports have analyzed the clinical significance of antiDNA antibodies in patients with primary SS. Satoh and coworkers (11) described an elderly woman with primary SS
who had anti-Sm and anti-DNA antibodies prior to the development of SLE, while Zufferey and coworkers (10) described SLE development in 2 of 4 primary SS patients in
whom anti-DNA antibodies were detected 2 and 11 years
after the diagnosis of primary SS. The main SLE classification
criteria found in the 26 reported primary SS patients with
anti-DNA autoantibodies (21 from our series and the 5 aforementioned cases) were ANA in all cases, leukopenia in 14
(54%), and articular involvement in 9 (35%), while other
criteria such as SLE-specific cutaneous features, and renal
and CNS involvement were infrequent. After a median follow-up of nearly 6 years (ranging between 2 and 11 years), 8
of the 26 (31%) SS-DNA patients fulfilled 4 or more of the
classification criteria for SLE and 10 (38%) fulfilled 3 criteria
(SLE-like). Thus, there seems to be a fine line separating
primary SS and SS-SLE in patients older than 50 years
(50,51), since the main SLE-related features found in SS-SLE
patients (ANA, articular involvement, and cytopenias) are
also frequently found in primary SS (4,5,52-54) (Table 3).
However, since some SS-DNA patients develop SLE on follow-up, we suggest testing for anti-DNA antibodies in the
follow-up of patients with primary SS, especially in those
with articular involvement or leukopenia.
Anti-Sm antibodies are rarely found in patients with primary SS, with only 9 cases (6 from our series) being reported.
After a mean follow-up of nearly 5 years, the previously reported 3 SS-Sm patients developed SLE, while 5 of our 6
SS-Sm patients had a SLE-like disease with the fulfillment of
3 criteria (4 had cytopenia and 1 arthritis in addition to the 2
immunological criteria, ANA, and anti-Sm). All 9 SS-Sm patients had negative anti-DNA antibodies.
Clinical Significance of APS-Related
Immunological Markers
aPL are the most frequently detected atypical autoantibodies
in primary SS, with a total of 134 patients reported as having
aPL, including the 36 cases described in our study (Table 2).
Despite this frequent detection, its association with APS-related manifestations is infrequent. Only 13 (10%) SS-aPL
patients had thrombotic events, 12 (9%) thrombocytopenia,
8 (6%) fetal losses, 2 (1.5%) livedo reticularis, and 1 (1%)
hemolytic anemia. According to the 1999 classification criteria (20), only 12 (9%) of the 134 SS-aPL patients had an
associated APS. Although most authors suggest that aPL
should be considered as nonspecific immunological markers
in patients with primary SS, analysis of the clinical and immunological features of these 134 patients shows greater
Atypical autoantibodies in primary SS
317
Table 2 Clinical Features and Evolution to an Additional SAD in 306 Patients with Primary SS and Atypical Autoantibodies
Author
(reference)
Patients
( n)
Atypical
Antibodies
Zufferey (10)
4
DNA
Satoh (11)
Zufferey (10)
1
2
DNA, Sm
Sm
Present series
6
Sm
Present series
21
DNA
Total
34
DNA (26) Sm (9)
Manoussakis (22)
Ingram (23)
3
2
aPL
aPL
Arroyo (24)
Pennec (25)
Asherson (26)
Jedryka-Goral (27)
Biyajima (28)
14
24
13
5
1
aPL
aPL
aPL
aPL
aPL
Merkel (29)
Katayama (30)
Fauchais (8)
Manoussakis (31)
Present series
3
1
28
4
36
aPL
aPL
aPL
aPL
aPL
134
aPL
11
9
1
10
31
RNP
RNP
RNP
RNP
RNP
Schmidt (34)
Present series
Total
2
1
3
Jo-1
Jo-1
Jo-1
Gross (35)
Fukase (36)
Kitahara (37)
8
9
1
pANCA
pANCA
pANCA
Total
Tsuzaka (32)
Ohtsuka (33)
Manoussakis (31)
Present series
Total
Hemández (38)
Merkel (39)
1
13
pANCA
pANCA (3)
aANCA (10)
pANCA
pANCA
pANCA
pANCA
cANCA
Nishiya (40)
Kamachi (41)
Tatsumi (42)
Akposso (43)
Young (44)
10
1
1
1
1
Present series
13
pANCA (12)
aANCA (1)
Total
59
pANCA (47)
aANCA (11)
cANCA (1)
Features Suggestive for
Additional SAD
Leuk (3), renal (2), cutaneous (1), CNS (2),
artic (2), ANA (4)
Leuk, cutaneous, ulcers, artic, ANA, renal
Leuk (1), cutaneous (2), CNS (1), artic (1),
serositis (2), ANA (2)
Leuk (3), thrombocytop (1), artic (1), ANA
(6)
Leuk (10), ANA (21), cutaneous (2), artic
(6), serositis (1)
ANA (34), Leuk (17), artic (11), cutaneous
(6), renal (3), CNS (3), ulcers (1),
serositis (1)
—
Thrombotic events (2), livedo (2),
thrombocytop (2), skin necr (1), CNS (1)
—
Thrombotic events (1)
—
Thrombotic events (1)
Fetal losses, thrombotic events,
thrombocytop
—
Thrombocytop (1)
Thrombotic events (2), fetal loss (1)
—
Thrombotic events (6), thrombocytop (8),
AHAI (1), fetal losses (6)
Thrombotic events (13), thrombocytop
(12), fetal losses (8), livedo (2), AHAI (1)
Evolution to
Additional SAD
SLE (2)
SLE (1)
SLE (2)
—
SLE (5)
SLE (10)
—
APS (2)
—
APS (1)
—
APS (1)
APS (1)
—
—
APS (3)
—
APS (4)
APS (12)
Raynaud (8), puffy hands (4), myopathy (2)
Raynaud (7), puffy hands (4)
—
Raynaud (2), synovitis (3)
Raynaud (17), puffy hands (8), synovitis
(3), myopathy (2)
—
—
—
—
—
—
—
—
NS
NS
RPGN, Raynaud, lung, peripheral
neuropathy
RPGN
NS
—
—
—
NS
RPGN
RPGN
RPGN, cutaneous vasculitis, artic
Lung cavitation, artic
Raynaud (7), lung (7), artic (6), peripheral
neuropathy (4), cutaneous vasculitis (3),
RPGN (1)
Lung (9), Raynaud (8), artic (8), RPGN (6),
peripheral neuropathy (5), cutaneous
vasculitis (4)
—
—
—
—
—
—
—
—
—
Wegener’s
granulomatosis
PAM
Systemic
vasculitis (2)
M. Ramos-Casals et al.
318
Table 2 Continued
Author
(reference)
Patients
( n)
Atypical
Antibodies
Tubach (97)
Tektonidou (99)
4
10
ACA
ACA
Caramaschi (97)
Chan (94)
Katano (01)
Present series
Total
10
4
12
8
48
ACA
ACA
ACA
ACA
ACA
Present series
Total
2
2
Features Suggestive for
Additional SAD
—
Raynaud (10), puffy hands (6),
telangiectasia (6)
NS
Raynaud (1)
Raynaud (6)
Raynaud (6), lung (3), telangiectasia (3)
Raynaud (23), telangiectasia (9), puffy
hands (6), lung (3)
—
—
Scl 70
Scl 70
Evolution to
Additional SAD
NS
—
Limited SSc (4)
NS
NS
Limited SSc (3)
Limited SSc (7)
—
—
Abbreviations: Leuk, leukopenia; CNS, central nervous system; artic, articular; thrombocytop, thrombocytopenia; AHAI, autoimmune hemolytic
anemia; SLE, systemic lupus erythematosus; APS, antiphospholipid syndrome; RPGN, rapid progressive glomerulonephritis; PAM, microscopic polyangiitis; SSc, systemic sclerosis.
clinical relevance than previously supposed. First, these patients had a different aPL profile in comparison to patients
with APS, with an infrequent detection of IgM-aCL
(22,26,27). Second, in one-quarter of these SS-aPL patients a
heterogeneous spectrum of APS-related manifestations was
observed. Although only 3% of patients with primary SS have
an associated APS, aPL are detected in nearly 25%. In contrast, in SLE patients, aPL are detected in 43% (55), while
15% fulfill APS classification criteria (55,56). The coexistence of primary SS and APS should be considered an infrequent (but not exceptional) event that occurs in 1 of each 10
SS patients with a positive aPL.
Clinical Significance of SSc-Related
Immunological Markers
In this study, we described 2 patients with primary SS and
anti-Scl 70 antibodies. No previous studies have analyzed the
Table 3 Prevalence of the Clinical, Serological, and Immunological Features Included in the Current SLE Classification
Criteria (16) in Patients with Primary SS
Malar rash
Discoid lupus
Photosensitivity
Oral ulcers
Articular
Renal
CNS involvement
Serositis
Hemolytic anemia
Thrombocytopenia
Leukopenia
Lymphopenia
Anti-DNA
Anti-Sm
aPL
ANA
Prevalence
References
NE
NE
Isolated cases
Isolated cases
23–37%
6–9%
0–1%
1–2%
1–3%
13%
12–16%
9%
4–5%
1.5%
13%
74–89%
—
—
52
52
4,5,53
4,5,53
4,5,53
4,5,53
4,5,53
4,5
4,5,53
4,5
4,5,53
4,5,53
4,5
4,5,53,54
Abbreviation: NE, not evaluated.
prevalence and clinical significance of these autoantibodies in
patients with primary SS, with only 2 isolated cases being
reported in patients with coexisting SS and SLE (57). None of
these 4 patients had clinical features suggestive of SSc, suggesting that these autoantibodies have little significance in
primary SS.
In contrast, ACA have a higher prevalence and greater
clinical significance in patients with primary SS, with a total
of 48 cases (including our 8 patients) being reported. Joint
analysis of these 48 patients suggests a specific pattern of
clinical expression and evolution. Clinically, analysis of the
38 well-described SS-ACA patients showed Raynaud’s phenomenon and telangiectasia as the predominant features,
which were observed in 61% of patients. In the follow-up,
development of a limited scleroderma was described in 7
(25%) of 28 patients, characterized by the appearance of the
incipient cutaneous changes of sclerodactily. Thus, we recommend routinely testing for ACA in patients with primary
SS and Raynaud’s phenomenon, especially in cases with high
titers of ANA and negative anti-Ro/La antibodies, since onequarter of these patients may develop a coexisting limited
scleroderma. SS-ACA patients may represent a specific clinical subset that may initially be classified as having primary
SS, but with a higher probability of developing limited scleroderma in the follow-up.
Clinical Significance of MCTD-Related
Immunological Markers
Only 2 studies have specifically analyzed the presence of
anti-RNP antibodies in patients with primary SS, finding an
overall prevalence of 17% (32,33). Analysis of the clinical
characteristics of the 30 well-described patients reported
with primary SS and anti-RNP antibodies (including our 10
patients) shows a specific pattern of disease expression, defined by a higher frequency of Raynaud’s phenomenon (57%
of patients), puffy hands in 27% of cases, and myositis in
10%. However, no patient fulfilled the classification criteria
for MCTD. Since the introduction of the European criteria in
Atypical autoantibodies in primary SS
319
Table 4 Prevalence, Clinical Significance, Overlap with Other SAD and Testing Indications for Atypical Autoantibodies in Patients
with Primary SS
Atypical Prevalence
Clinical
Antibodies Range (%) Significance
Overlap with
Additional SAD
aPL
20–25
ⴙ
APS (9%)
ANCA
10–15
ⴙ
Systemic vasculitis (3%)
5–10
ⴙⴙ
Limited scleroderma (25%)
ⴙⴙ
ⴚ
ⴚ
ⴚ
SLE (30%)
ACA
Anti-DNA
Anti-RNP
Anti-Scl 70
Anti-Sm
5
5
<2
<2
—
—
—
Specific Immunological Testing Indications
Pattern
in Primary SS
Infrequent IgM-aCL
detection
ANA (100%) Positive Ro/
La
High titers ANA Negative
Ro/La
ANA (100%)
—
—
ANA (100%)
Thrombotic events
Cytopenia
RPGN Suspected
systemic
vasculitis
Raynaud
Arthritis Cytopenia
—
—
—
Abbreviations: aPl, antiphospholipid antibodies; ACA, anticentromere antibodies; ANA, antinuclear antibodies; RF, rheumatoid factor; SAD,
systemic autoimmune diseases; APS, antiphospholipid syndrome; SLE, systemic lupus erythematosus; SSc, systemic sclerosis; RPGN,
rapid progressive glomerulonephritis.
1993, the coexistence of primary SS and MCTD has been very
rarely described, with only 3 patients being reported (58-60).
Our findings suggest that less than 5% of patients with primary SS have anti-RNP antibodies, associated in some cases
with clinical features included in the classification criteria of
MCTD (Raynaud’s phenomenon, hand edema, and/or arthritis).
Systemic Vasculitis-Related Antibodies
Including our 13 cases, a total of 59 patients with primary SS
and positive ANCA have been reported (Table 2). The clinical
characteristics of SS-ANCA patients are detailed in 19 of 59
cases and include a high prevalence of extraglandular features, such as Raynaud’s phenomenon and pulmonary involvement in nearly 50% of cases, and necrotizing crescentic
glomerulonephritis, peripheral neuropathy, or cutaneous
vasculitis in 20 to 30% of patients. SS-ANCA patients had a
prominent immunological expression, with high positive titers of ANA, and positive anti-Ro, anti-La, and/or RF in 71%
of cases. In contrast, the association of coexisting systemic
vasculitis was exceptional. One of our patients developed an
associated microscopic polyangiitis (PAM); only 2 similar
cases have been previously reported (44,61). The clinical
significance of ANCA in patients with primary SS may be
summarized by an overwhelming prevalence of the pANCA
pattern (with positive MPO in less than 20% of cases), a high
frequency of extraglandular and immunological features, and
a rare association with associated ANCA-related vasculitis.
Our results suggest that testing for atypical autoantibodies
may be helpful in diagnosing a possible overlap between
primary SS and other SAD. Although all of our patients with
atypical autoantibodies were initially classified as having primary SS (most of them also fulfilling the more restrictive
2002 classification criteria), 20% fulfilled classification criteria for additional SAD during the follow-up. This suggests
that only the evolution of the disease in these patients, with
the development of new clinical or immunological features
typical of other SAD, is critical in differentiating between
primary SS and SS associated with other SAD, and that SS
patients with atypical antibodies require a closer follow-up.
However, the risk of developing an additional SAD differed
according to the atypical autoantibody present at the diagnosis of “primary” SS. Patients having anti-DNA or ACA had a
higher risk of developing an additional SAD and require a
closer follow-up to detect clinical and/or laboratory data suggestive of coexisting SLE or SSc. Evolution to another SAD
was infrequent in patients with aPL and ANCA (despite their
higher prevalence) and was exceptional in the case of antiRNP, anti-Sm, anti-Scl 70, and anti-Jo1. Our results suggest
that atypical autoantibodies should be tested only in patients
with primary SS presenting a specific clinico-immunological
profile (Table 4), or when specific clinical and/or serologic
features suggestive of an overlapping SAD appear during follow-up.
In summary, this study shows an immunological overlap
(defined by the presence of autoantibodies considered typical
of other SAD) in 20% of patients with primary SS. However,
the clinical significance of these atypical autoantibodies in
the setting of primary SS varies widely depending on the
autoantibodies detected, with a broad spectrum of prevalence, clinical patterns of disease expression, and evolution to
coexisting SAD (Tables 4 and 5). The prevalence of these
autoantibodies does not correlate with their clinical significance. Thus, aPL and ANCA are the most frequent atypical
autoantibodies found in primary SS, with a prevalence ranging between 10 and 25%, but within this subset a coexisting
APS or systemic vasculitis is only detected in around 10% of
cases. In contrast, anti-DNA and ACA have a prevalence of
only 5 to 10% but are more closely related to clinical and/or
analytical data suggestive of associated SLE and limited
scleroderma, respectively, leading to the fulfillment of classification criteria for these diseases in more than 25% of cases.
Finally, anti-Sm, anti-RNP, anti-Scl 70, and anti-Jo1 have a
prevalence of lower than 5% and are rarely associated with
M. Ramos-Casals et al.
320
Table 5 Prevalence of Atypical Autoantibodies in Patients with Primary SS
Atypical Antibodies
Patients
(positive/tested)
Prevalence
(%)
References
Antiphospholipid antibodies
ANCA
ACA
Anti-DNA
Anti-RNP
Anti-Scl 70
Anti-Sm
120/589
43/357
8/92
34/718
34/782
2/92
8/457
20
12
9
5
4
2
2
26,27,25,24,22,8, present study
40,35,36,39, present study
Present study
10,53, present study
32,33,53, present study
Present study
10, present study
the development of other SAD, suggesting that their clinical
significance in patients with primary SS is low.
16.
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Atypical autoantibodies in patients with primary Sjögren Syndrome:
Clinical characteristics and follow-up of 82 cases
OBJETIVOS
1. Analizar las características clínicas de los pacientes con SSp y
presencia en suero de autoanticuerpos atípicos.
2. Describir los hallazgos durante el seguimiento de estos pacientes a lo
largo de la evolución de su enfermedad, detectando la aparición de
signos y/o síntomas vinculables a otra enfermedad autoinmune.
3. Determinar el cumplimiento de criterios de clasificación en los
pacientes con SSp de otra enfermedad autoinmune sistémica y su
relación con la presencia de determinados autoanticuerpos atípicos.
PRINCIPALES RESULTADOS
ƒ
Detectamos que el 20% de nuestros pacientes con SSp presentan
autoanticuerpos
atípicos
y
que
no
muestran
diferencias
estadísticamente significativas en cuanto a la prevalencia de las
manifestaciones glandulares o extraglandulares (excepto por una
mayor prevalencia de fenómeno de Raynaud)
ƒ
Del total de nuestros pacientes con autoanticuerpos atípicos, el 16%
desarrollaron
una
enfermedad
autoinmune
sistémica
adicional,
comparado con ningún caso en el grupo control. Además pudimos
observar que el significado clínico de estos autoanticuerpos varía
ampliamente dependiendo del autoanticuerpo detectado y que existe
una predilección específica para la asociación con alguna EAS.
99
CONCLUSIONES
Del análisis realizado se concluye que el significado clínico de esta
superposición inmunológica varía ampliamente, de forma que algunos
autoanticuerpos se relacionan con ciertos datos clínicos y serológicos
sugestivos de otra enfermedad autoinmune sistémica, mientras que otros
poseen menor relevancia clínica.
Asimismo, este estudio mostró que la presencia de estos autoanticuerpos
atípicos no se correlaciona con su apariencia clínica, dado que los
autoanticuerpos aPL y los ANCA fueron los más frecuentemente hallados en
el SSp, pero la coexistencia de EAS relacionada con ellos se situó en un
rango bajo de prevalencia, mientras que con otros autoanticuerpos como antiDNA y ACA que tuvieron una baja prevalencia, se relacionaron con datos
clínicos y serológicos que llevaban al cumplimiento de los criterios
clasificatorios para las EAS relacionadas.
100
ARTÍCULO III
101
102
Characterization and Differentiation of Autoimmune
versus Viral Liver Involvement in Patients with
Sjögren’s Syndrome
MANUEL RAMOS-CASALS, JOSE-MARÍA SÁNCHEZ-TAPIAS, ALBERT PARÉS, XAVIER FORNS,
PILAR BRITO-ZERÓN, NORMA NARDI, PILAR VAZQUEZ, DESIRÉE VÉLEZ, ISABEL ARIAS, ALBERT BOVÉ,
JOAN PLAZA, JUAN RODÉS, and JOSEP FONT
ABSTRACT. Objective. To analyze the prevalence and clinical significance of liver involvement in patients with
Sjögren’s syndrome (SS), focusing on the characterization and differentiation of autoimmune versus
chronic viral liver disease.
Methods. We investigated liver involvement (clinical signs, analytical data, chronic viral infections, and
autoantibodies) in 475 consecutive patients with SS. All patients fulfilled 4 or more of the 1993
European Community Study Group criteria for SS.
Results. Liver involvement was detected in 129 (27%) patients. After ruling out chronic illnesses or use
of hepatotoxic drugs, the main etiologies were chronic viral liver disease in 64 (13%) cases [chronic
hepatitis C virus (HCV) infection in 63 and HBV infection in one] and autoimmune liver diseases in 24
(5%; primary biliary cirrhosis in 16 patients and type-1 autoimmune hepatitis in 8). The analytical liver
profile was not useful in differentiating between viral and autoimmune liver disease. In contrast,
patients with SS and autoimmune liver disease presented higher mean values of erythrocyte sedimentation rate (p = 0.044), circulating gammaglobulins (p = 0.007), and a higher prevalence of antinuclear
antibodies (p < 0.001), antimitochondrial antibodies (p < 0.001), anti-smooth muscle antibodies (p =
0.026), anti-Ro/SSA (p < 0.001), and anti-La/SSB (p = 0.01), while patients with chronic viral liver disease had a higher frequency of cryoglobulinemia (p < 0.001) and hypocomplementemia (p < 0.001).
Conclusion. Chronic viral liver disease (associated overwhelmingly with HCV) was the main cause of
liver involvement in our patients with SS, with a prevalence of 13%, nearly 3-fold greater than that
observed for autoimmune liver involvement. The immunological pattern played a key role in the differentiation of viral (predominance of cryoglobulins and low complement levels) and autoimmune
(higher frequency of autoantibodies) liver involvement. (J Rheumatol 2006;33:1593–9)
Key Indexing Terms:
LIVER DISEASES
SJÖGREN’S SYNDROME
AUTOIMMUNE HEPATITIS
Sjögren’s syndrome (SS) is a systemic autoimmune disease
that mainly affects the exocrine glands and usually presents as
persistent dryness of the mouth and eyes due to functional
impairment of the salivary and lacrimal glands1. The histological hallmark is a focal lymphocytic infiltration of the
exocrine glands, and the spectrum of the disease extends from
an organ-specific autoimmune disease (autoimmune
exocrinopathy)2 to a systemic process with diverse extraglanFrom the Departments of Autoimmune Diseases and Hepatology, Hospital
Clínic, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer
(IDIBAPS), School of Medicine, University of Barcelona, Barcelona,
Spain.
Supported by Grant FIS 04/0701.
M. Ramos-Casals, MD, PhD; P. Brito-Zerón, MD; N. Nardi, MD; P.
Vazquez, MD; D. Vélez, MD; I. Arias, MD; A. Bové, MD, PhD; J. Plaza,
MD; J. Font, MD, PhD, Department of Autoimmune Diseases; J-M.
Sánchez-Tapias, MD, PhD; A. Parés, MD, PhD; X. Forns, MD, PhD; J.
Rodés, MD, PhD, Department of Hepatology.
Address reprint requests to Dr. J. Font, Servei de Malalties Autoimmunes
Sistèmiques, Hospital Clínic, C/Villarroel, 170, 08036 Barcelona, Spain.
E-mail: [email protected]
Accepted for publication March 2, 2006.
PRIMARY BILIARY CIRRHOSIS
HEPATITIS C VIRUS
dular manifestations3. A possible association between SS and
liver disease began to emerge during the 1960s. In 1965
Bloch, et al4 found a prevalence of liver involvement
(hepatomegaly and/or raised alkaline phosphatase) of 27% in
the first well-described series of patients with SS. In 1970
Golding, et al5 reported a higher frequency of sicca syndrome
in patients with diverse liver diseases including chronic active
hepatitis, primary biliary cirrhosis (PBC), or cryptogenetic
cirrhosis. Further studies confirmed a close association
between PBC and SS6,7, although reports of other autoimmune liver diseases, such as autoimmune hepatitis or sclerosing cholangitis, are scarce.
Chronic viral liver diseases have recently emerged as an
additional cause of liver involvement in patients with SS
(especially in some geographical areas), broadening the spectrum of hepatopathies that may affect these patients8. Few
studies have analyzed the complete spectrum of liver disease
in large series of patients with primary SS9,10, and none have
analyzed the manner of differentiating the 2 main causes of
liver disease, namely autoimmune or viral. We analyzed the
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Ramos-Casals, et al: Liver involvement in primary SS
1593
prevalence and clinical significance of liver involvement in
patients with SS, focusing on the characterization and differentiation of autoimmune versus chronic viral liver disease.
MATERIALS AND METHODS
Patients. Between 1994 and 2004, we investigated the clinical and immunological characteristics of 475 patients with SS (434 women and 41 men, with
a mean age of 59.7 years) seen consecutively in our department. All patients
fulfilled 4 or more of the preliminary diagnostic criteria for SS proposed by
the European Community Study Group in 199311, including as mandatory criteria either immunological criteria or positive salivary gland biopsy. We retrospectively applied the recent 2002 classification criteria in the 292 patients
having all the mandatory tests performed, and found that 260 (89%) fulfilled
these more restrictive criteria. Diagnostic tests for SS (Rose-Bengal staining,
Schirmer test, parotid scintigraphy, and salivary gland biopsy) were applied
according to the recommendations of the European Community Study
Group11, and clinical and serologic characteristics of all patients were collected in a protocol form. Positive anti-Ro/La antibodies were found in 158
patients and 162/198 patients had a positive salivary gland biopsy. Glandular
and extraglandular manifestations of SS were defined according to previous
studies12,13.
Evaluation of liver involvement. Liver involvement was defined as the presence of one or more of the following: (1) Clinical signs of liver disease:
hepatomegaly, splenomegaly, jaundice, ascites, encephalopathy, and/or (2)
Biochemical data: raised liver enzymes [aspartate/alanine transaminases
(ALT/AST) ≥ 40 IU/l, γ-glutamyltranspeptidase (GGT) ≥ 40 IU/l, alkaline
phosphatase > 290 IU/l, and/or elevated bilirubin > 1.2 mg/dl] found in at
least 3 analytical determinations over a minimum period of 2 years. (3)
Immunological markers: positive antimitochondrial antibodies (AMA) with a
specific M2 pattern14, or positive antinuclear antibodies (ANA), antismooth
muscle antibodies (anti-SMA), or anti-liver-kidney microsome antibodies
type-1 (LKM-1)15 in patients with clinical and/or analytical data of liver
involvement. (4) Virological markers for chronic viral infections [anti-hepatitis C and hepatitis B virus surface antigen (HbsAg)]. (5) Histological examination of liver biopsies included hematoxylin and iron stains, stains for connective tissue and copper-associated protein.
Classification of liver involvement
Autoimmune liver disease
Primary biliary cirrhosis: The presence of one or more of the following features was considered highly suggestive16: (1) positive AMA with a specific
M2 pattern; (2) raised alkaline phosphatase levels (at least twice normal upper
limit); (3) raised serum IgM levels (> 2.6 g/dl); (4) liver biopsy showing histological features compatible with PBC according to the histological classification stages (1 to 4) proposed by Ludwig, et al17.
Autoimmune hepatitis (AIH): The diagnosis of AIH was based on the scoring
system established by the International Autoimmune Hepatitis Group18. This
group proposed criteria for the definite or probable diagnosis of AIH based on
clinical presentation, biochemistry, serology, and biopsy results. A diagnostic
score > 15 is considered as definite AIH17.
Autoimmune cholangitis (AMA-negative PBC): Laboratory evidence of
cholestasis in a patient with AMA titer < 1:40 and a liver biopsy compatible
with PBC or cholangitis19.
Primary sclerosing cholangitis (PSC): The diagnosis of PSC required a compatible cholangiogram.
Chronic viral liver disease
HCV infection: Positive results (at least twice) for HCV antibodies using a
second or third-generation ELISA, confirmed by third-generation recombinant immunoblot assay and/or detection of serum HCV-RNA by polymerase
chain reaction, as described8.
HBV infection: positive HBsAg, analyzed by ELISA.
Other causes of liver involvement
Drug-related hepatotoxicity [nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAID),
antihypertensives, antidiabetic agents, anticonvulsants, lipid-lowering agents,
and psychotropic drugs]20; nonautoimmune, nonviral liver processes such as
steatosis, chronic cardiopulmonary disease, chronic alcoholic consumption,
or Gilbert’s syndrome.
Statistical analysis. We used conventional chi-square and Fisher’s exact tests
to analyze qualitative differences. For comparison of quantitative measures,
the Student t test was used in large samples of similar variance and the nonparametric Mann-Whitney U test for small samples. Results of the analysis of
continuous variables are indicated as mean ± standard error of the mean
(SEM). A value of p < 0.05 indicated statistical significance. Statistical analysis was performed using SPSS (SPSS, Chicago, IL, USA).
RESULTS
Liver involvement was detected in 129 (27%) out of 475
patients. Chronic viral liver disease was found in 64 (13%)
cases, including chronic HCV infection in 63 patients and
chronic HBV infection in one. Twenty-four (5%) patients had
autoimmune liver diseases, including PBC in 16 patients and
type-1 autoimmune hepatitis in 8. The remaining 41 cases had
nonautoimmune, nonviral involvement; in 26 patients, liver
involvement was related to the chronic use of hepatotoxic
drugs, mainly NSAID, statins, and psychotropic drugs. No
patient received methotrexate. Analytical evidence of liver
involvement was found in 123 patients (26%), with elevated
transaminases in 101 (21%) cases, elevated GGT in 92 (19%),
raised alkaline phosphatase in 30 (6%), and elevated bilirubin
in 24 (5%). Clinical signs of hepatopathy included
hepatomegaly in 33 (7%) patients, splenomegaly in 11 (2%),
jaundice in 9 (2%), and hepatic decompensation in 9 (2%).
The main hematological and immunological manifestations of patients with SS and liver involvement were compared with the 346 primary SS patients with no evidence of
hepatopathy (Table 1). In patients with liver involvement,
there was a higher level of erythrocyte sedimentation rate
(ESR) > 50 mm/h (44% vs 21%; p < 0.001), and a higher
mean percentage of circulating gammaglobulins (21.7% vs
18.9%; p < 0.001); and a higher frequency of anti-SMA antibodies (66% vs 56%; p = 0.030), rheumatoid factor (RF) (54%
vs 36%; p = 0.001), hypocomplementemia (45% vs 10%; p <
0.001), and cryoglobulinemia (45% vs 6%, p < 0.001) was
found in patients with liver involvement compared to those
without, with gammaglobulins and cryoglobulins being significant independent variables in the multivariate analysis.
Characterization of chronic viral liver diseases
HCV infection. Of the 63 patients with chronic HCV infection,
49 (78%) were women and 14 (22%) men, with a mean age of
61.12 years at SS diagnosis and 64.23 years at diagnosis of
HCV infection. HCV-RNA determination was available in 40
patients, and was positive in 36 (90%). Analytical evidence of
liver involvement was detected in 60 (95%) patients. Only 8
(13%) patients presented clinical manifestations of hepatic
decompensation (ascites, encephalopathy, or gastrointestinal
bleeding). Biochemical tests showed raised transaminases in
Personal non-commercial use only. The Journal of Rheumatology Copyright © 2006. All rights reserved.
1594
The Journal of Rheumatology 2006; 33:8
Table 1. Hematological and immunological manifestations of patients with SS and liver involvement compared
with the 346 primary SS patients with no evidence of hepatopathy. Data are number (%) or mean ± SEM.
ESR > 50 mm/h
Gammaglobulins (mean ± SEM)
Antinuclear antibodies
Anti-SMA
Anti-Ro/SSA
Anti-La/SSB
Rheumatoid factor
Hypocomplementemia
Cryoglobulinemia
Liver Involvement,
n = 129
No Liver Involvement,
n = 346
p
57 (44)
21.61 ± 0.84
103 (81)
85 (66)
32 (25)
27 (21)
66/123 (54)
54/119 (45)
52/116 (45)
59 (21)
18.98 ± 0.38
273/338 (81)
188/334 (56)
113/339 (33)
74/337 (22)
116/320 (36)
32/313 (10)
16/250 (6)
0.001
0.001*
1.000
0.030
0.094
0.900
0.001
< 0.001
< 0.001*
* Statistically significant in multivariate analysis. Anti-SMA: anti-smooth muscle antibodies.
49 (78%) patients, raised GGT in 44 (70%), raised bilirubin in
15 (24%), and raised alkaline phosphatase in 15 (24%). Liver
biopsy was performed in 25 patients with informed consent.
The main extraglandular features were articular involvement
in 20 (32%) patients, cutaneous vasculitis in 14 (22%), peripheral neuropathy in 11 (18%), thyroiditis in 9 (14%),
Raynaud’s phenomenon (RP) in 8 (13%), pulmonary fibrosis
in 4 (6%), and renal involvement in 3 (5%) patients. Salivary
gland biopsy was positive in 17/21 patients. In non-biopsied
patients, at least one positive immunological marker was
found (ANA, RF, anti-Ro/SSA and/or anti-La/SSB).
Hematological data included thrombocytopenia (platelet
count < 150 × 109/l) in 35 (56%) patients and leukopenia
(leukocyte count < 4 × 109/l) in 22 (35%). The main immunologic features were cryoglobulinemia in 42 (67%) patients,
hypocomplementemia in 42 (67%), ANA in 41 (65%), RF in
36 (57%), anti-Ro/SSA in 7 (11%), and anti-La/SSB in 7
(11%).
HBV infection. Only one (0.2%) patient presented positive
HBsAg. This was a 53-year-old man with a chronic hepatopathy without decompensation. Biochemical tests showed raised
transaminases and GGT.
Characterization of autoimmune liver diseases
PBC. Sixteen (4%) patients presented features highly suggestive of PBC. All were women, with a mean age of 49 years at
SS onset and 51 years at diagnosis of PBC. All patients presented AMA-M2: 5 had AMA titers of 1/80, 7 of 1/160, 2 of
1/320, and 2 of 1/640. Anti-PDH complex antibodies were
confirmed by ELISA in 6 patients. Thirteen (81%) patients
had analytical evidence of liver involvement, with elevated
GGT in 12 (75%), elevated transaminases in 8 (50%), raised
alkaline phosphatase in 5 (31%), and elevated bilirubin in 2
(13%). Liver biopsy was performed in 4 patients with
informed consent, with specimens showing a histological pattern compatible with PBC in 3 cases (one had stage 1 and two
stage 2) and normal liver structure in one. The main extraglandular SS manifestations consisted of articular involvement in
9 (56%) patients, RP in 7 (44%), and pulmonary involvement
in 3 (19%). Anemia (defined as a hemoglobin value < 10 g/dl)
was detected in 6 patients, leukopenia in 4 (25%), and thrombocytopenia in 6 (38%). Hypergammaglobulinemia (gammaglobulin percentage > 25%) was detected in 9 (56%) patients,
with raised IgM levels (> 2.6 g/dl) in 6 (38%). Other immunologic features were positive ANA in all patients, anti-SMA in
13 (81%), anti-Ro/SSA in 11 (69%), RF in 10 (63%), and antiLa/SSB in 8 (50%).
AIH. Eight (2%) patients presented type-1 AIH. All were
women, with a mean age of 53 years at SS onset and of 58
years at diagnosis of AIH. All patients had analytical evidence
of liver involvement, with elevated transaminases in all, elevated GGT in 6 (75%), raised alkaline phosphatase in 4
(50%), and elevated bilirubin in one (13%). Liver biopsy was
performed in 5 patients with informed consent, with specimens showing a histological pattern compatible with AIH in 4
cases and normal liver structure in one. The main extraglandular SS manifestations consisted of articular involvement in
3 (38%) patients and cutaneous vasculitis in 2 (25%). Anemia
was detected in one patient and thrombocytopenia in 3 (38%).
Hypergammaglobulinemia was detected in 3 (38%) patients.
The main immunologic features were positive ANA in all
patients, anti-SMA in 7 (88%), anti-Ro/SSA in 3 (38%), and
RF in 3 (38%).
Differentiation between viral and autoimmune liver disease
Demographically, viral liver disease was characterized by a
higher frequency of men (23% vs 0%; p = 0.009) and an older
age at SS diagnosis (67.46 ± 1.18 vs 57.67 ± 2.70 yrs; p <
0.001) compared with autoimmune liver disease (Table 2).
Although a similar prevalence of the main extraglandular features was found, there was a higher frequency of RP in
patients with autoimmune liver disease (33% vs 13%; p =
0.033). Liver involvement was expressed similarly, with no
differences in the prevalence of altered analytical liver profile,
including transaminases, GGT, bilirubin, and alkaline phosphatase (Table 2). In contrast, a clearly differentiated hemato-
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Ramos-Casals, et al: Liver involvement in primary SS
1595
Table 2. Epidemiological and clinical features of SS patients with autoimmune liver disease in comparison with
patients with chronic viral infections. Data are number (%) or mean ± SEM.
Epidemiological features
Sex (female)
Mean age, yrs
Extraglandular SS features
Articular involvement
Pulmonary involvement
Thyroiditis
Cutaneous vasculitis
Peripheral neuropathy
Raynaud phenomenon
Renal involvement
Liver involvement
Altered liver profile
Raised transaminases
Raised gammaglutamyl transferase
Raised bilirubin
Raised alkaline phosphatase
Liver decompensation
Hepatocarcinoma
Autoimmune Liver
Disease, n = 24
Chronic Viral
Disease, n = 64
Bilateral p
(< 0.05)
24 (100)
57.67 ± 2.70
49 (77)
67.46 ± 1.18
0.009
< 0.001
6 (25)
4 (17)
4 (17)
2 (8)
1 (4)
8 (33)
1 (4)
21 (33)
4 (6)
9 (14)
14 (22)
11 (17)
8 (13)
3 (5)
—
—
—
—
—
0.033
—
21 (87)
16 (67)
18 (75)
3 (12)
9 (37)
1 (4)
0 (0)
61 (95)
50 (78)
44 (69)
15 (23)
15 (23)
8 (13)
4 (6)
—
—
—
—
—
—
—
logic and immunologic profile was observed (Table 3). SS
patients with autoimmune liver disease presented higher mean
values of ESR (53.7 vs 39.0; p = 0.044), circulating gammaglobulins (26.1% vs 20.2%; p = 0.007), and a higher prevalence of ANA (100% vs 66%; p < 0.001), AMA (67% vs 6%;
p < 0.001), anti-SMA (83% vs 55%; p = 0.026), anti-Ro/SSA
(58% vs 11%; p < 0.001), and anti-La/SSB (38% vs 11%; p =
0.01), while patients with chronic viral hepatopathy had a
higher frequency of cryoglobulinemia (66% vs 9%; p < 0.001)
and hypocomplementemia (66% vs 17%; p < 0.001).
DISCUSSION
Liver involvement was one of the first reported extraglandular manifestations of the systemic expression of SS, although
new developments in the field of hepatic diseases have
changed the diagnostic approach significantly. In the first
studies in SS patients in the 1960s, liver involvement was
evaluated by the presence of hepatomegaly, with a prevalence
of 20%4. AMA were included as a marker of liver disease in
SS patients in the 1970s, with later studies finding a closer
association between SS and PBC than with other types of
Table 3. Analytical features of SS patients with autoimmune liver disease in comparison with patients with
chronic viral infections. Data are number (%) or mean ± SEM.
Hematological data
ESR (mean ± SEM)
Leukopenia
Thrombocytopenia
Gammaglobulins (mean ± SEM)
Immunological markers
ANA
AMA
Anti-SMA
Anti-Ro/SSA
Anti-La/SSB
Rheumatoid factor
Hypocomplementemia
Cryoglobulinemia
Autoimmune Liver
Disease, n = 24
Chronic Viral
Disease, n = 64
Bilateral p
(< 0.05)
53.71 ± 6.13
4 (17)
9 (37)
26.18 ± 1.78
39.05 ± 3.87
22 (34)
35 (55)
20.25 ± 1.25
0.044
—
—
0.007
24 (100)
16 (67)
20 (83)
14 (58)
9 (38)
13 (54)
4 (17)
2 (8)
42 (66)
4 (6)
35 (55)
7 (11)
7 (11)
37 (58)
42 (66)
42 (66)
< 0.001
< 0.001
0.026
< 0.001
0.01
—
< 0.001
< 0.001
ANA: antinuclear antibodies. AMA: antimitochondrial antibodies. Anti-SMA: antismooth muscle antibodies.
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1596
The Journal of Rheumatology 2006; 33:8
autoimmune liver disease6,7. It was not until the 1990s that the
spectrum of liver disease in patients with primary SS, including the evaluation of clinical signs of liver disease, liver function, and a complete panel of autoantibodies9,10, was characterized in 2 studies, both of which identified PBC as the main
liver disease. However, patients were not evaluated systematically for chronic viral liver diseases and other causes of
hepatopathy.
Chronic HCV infection was the main cause of liver
involvement in our patients with SS, with a prevalence of
13%, nearly 3-fold greater than that observed for autoimmune
liver involvement. This underlines the importance of chronic
HCV infection as a cause of liver disease in SS patients from
regions, such as the Mediterranean area, with higher prevalences of HCV infection in the general population. Recent
experimental21,22, virological23,24, and clinical evidence25-27
has revealed a close association between HCV and SS and, in
a recent large multicenter study8, SS-HCV was indistinguishable in most cases from the primary form using the most
recent sets of classification criteria.
How then should this SS be classified? Current evidence
suggests that chronic HCV infection should be considered an
exclusion criterion for the classification of primary SS, not
because it mimics primary SS, but because it seems to be
directly responsible for the development of SS in a specific
subset of HCV patients8. SS-HCV patients should be considered a separate subset from the primary form, and it would be
more appropriate to classify these patients as having “SS associated with HCV.” The term “SS secondary to HCV” might be
used in those cases in which infection of salivary gland epithelium by HCV is directly observed.
The existence of SS-HCV patients with repeated positive
anti-HCV ELISA and negative HCV-RNA was an interesting
finding. Four (10%) of 40 SS-HCV patients had negative
HCV-RNA viremia, although their characteristics did not differ from those of patients with positive viremia. We think that
this finding is probably due to the existence of patients with
an undetectable amount of serum HCV-RNA and not to
repeated false results of a highly-specific fourth generation
anti-HCV ELISA.
Two-thirds of our patients with SS-HCV had cryoglobulinemia, which may be considered the key immunological
marker of SS associated with HCV and the main cause of vasculitis in these patients. Cryoglobulins also played a predominant role in the immunological pattern of these patients, having a close association with hypocomplementemia and RF.
The RF activity due to HCV-related cryoglobulinemia has
additional clinical significance, as it is a criterion for the fulfillment of the 1993 European criteria for SS diagnosis. In
spite of the high frequency of cryoglobulins, only 13% of our
patients with SS-HCV had RP. The prevalence of RP in large
series of patients with cryoglobulinemia varies widely. We
found RP in only 5% of our cohort of 443 patients with cryoglobulinemia28, while Ferri, et al29 found a prevalence of
36%, a finding that may be related to the definition of RP used
in each study. However, it is interesting that we have found a
higher frequency of RP in our SS-HCV patients than in our
series of cryoglobulinemic patients (13% vs 5%).
The association between SS and other types of chronic
viral hepatitis is very infrequent. We found only one case of
chronic HBV infection in 475 patients with SS, compared
with 63 patients with chronic HCV infection. Only 3 additional cases30-32 of HBV-related SS have been reported (one
associated with HBV vaccination), compared with more than
300 cases of HCV-related SS33. Similarly, chronic hepatitis G
virus infection also plays an insignificant role in liver disease
in patients with SS. This predominant etiopathogenic role of
HCV is probably due to its specific lymphotropism and
sialotropism21,34, which means it can infect and replicate in
both circulating lymphocytes and epithelial cells from the
salivary glands35.
After discarding HCV infection, PBC was the main cause
of liver disease in our patients with primary SS, similar to the
studies of Lindgren, et al9 and Skopouli, et al10. Although historically these patients have been considered to have “secondary” SS, it seems more rational to use the term “SS associated
with PBC,” because of the clinical-based evidence that SS is
associated with (and not secondary to) other autoimmune diseases. SS patients with AMA-M2 showed a broad spectrum of
abnormalities in the analytical liver profile, including 3
patients with no clinical or analytical data suggestive of liver
disease, as has been reported in 5 previous cases9,10,36.
Previous studies in non-SS patients have shown that AMAM2 patients with any clinical or analytical sign of liver
involvement have a high risk of developing symptomatic
PBC37, underlining the key role of AMA-M2 as an early
immunological marker of PBC38. Although there are no therapeutic guidelines for these asymptomatic patients, early use
of ursodeoxycholic acid may be considered, since some studies in non-SS patients with mild analytical abnormalities have
suggested that treatment with ursodeoxycholic acid might prevent a possible progression to liver cirrhosis39. For these reasons, we recommend the inclusion of AMA in the routine
immunologic followup of SS patients, independently of
whether the analytical liver profile is altered or not, due to the
strong association between AMA and the development of
PBC.
AIH was the other autoimmune liver disease found in our
patients with SS, although less frequently than PBC. There are
51 reported cases of AIH in patients with primary SS (including our 8 cases) and all are type-1 AIH40. An additional characteristic of the AIH associated with primary SS is that most
of the reported cases (33 out of 51, 65%) are from Japan,
Korea, and China. Other autoimmune liver diseases have
infrequently been described in patients with primary SS
(Table 4), including 13 cases of sclerosing cholangitis, 6 cases
of autoimmune cholangitis, and one case of nodular regenerative hyperplasia of the liver41.
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Ramos-Casals, et al: Liver involvement in primary SS
1597
Table 4. Main causes of liver disease in patients with SS: total number of
cases reported33,40.
No. of Cases Reported
Chronic HCV infection
Primary biliary cirrhosis
Type-1 autoimmune hepatitis
Primary sclerosing cholangitis
Autoimmune cholangitis
Chronic HBV infection
Nodular regenerative hyperplasia
Type-2 autoimmune chronic hepatitis
325
170
43
13
6
3
1
0
Detection of an altered liver profile in a patient with SS
requires a sequential diagnosis. The first step is to discard
processes not associated with SS, mainly the chronic use of
potentially hepatotoxic drugs, steatosis, and congestive heart
failure, all of which are frequently found in the elderly. The
second step is to differentiate between autoimmune and viral
liver disease. Evaluation of epidemiological factors may be
helpful. For example, HCV infection is more frequently found
in SS patients from the Mediterranean area than in those from
northern Europe42. Similarly, HCV diagnosis is more frequent
in older and male SS patients, while younger and female SS
patients are more likely to have an associated autoimmune
liver disease. The third step is the analytical liver profile,
although in our study, this was not useful in differentiating
between HCV- and autoimmune-related liver diseases. The
fourth step is the immunological profile, which plays a key
role in differentiating between the main etiologies: patients
with chronic HCV infection have a higher frequency of cryoglobulins and hypocomplementemia, while those with
autoimmune liver disease present hypergammaglobulinemia
and autoantibodies (ANA, SMA, Ro, and La) more frequently. Of SS patients with autoimmune liver disease, the existence of AMA with a specific M2 pattern indicates PBC, while
high titers of ANA and anti-SMA suggest type-1 AIH.
Chronic HCV infection was the main cause of liver
involvement in our patients with SS, with a prevalence of
13%, nearly 3-fold greater than that observed for autoimmune
liver involvement (PBC and type-1 AIH). No differences in
the analytical liver profile or the main extraglandular SS manifestations were found when comparing the 2 types of liver
involvement, with the immunological pattern being the main
identifying factor in the differentiation of viral (predominance
of cryoglobulins and low complement levels) and autoimmune (higher frequency of autoantibodies) liver involvement.
The differential diagnosis of liver disease in patients with primary SS (viral versus autoimmune) is clinically important,
since the 2 processes have a different therapeutic approach
and prognosis.
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Ramos-Casals, et al: Liver involvement in primary SS
1599
110
Characterization and differentiation in autoimmune versus viral liver
involvement in patients with Sjögren Syndrome
OBJETIVOS
1. Analizar la prevalencia del compromiso hepático en una extensa
cohorte de pacientes con SSp.
2. Describir las características clínicas, inmunológicas e histológicas de
los casos encontrados en esta cohorte de pacientes.
3. Focalizarnos en caracterizar y analizar las diferencias existentes entre
los pacientes con enfermedad hepática de causa viral y las de causa
autoinmune.
PRINCIPALES RESULTADOS
ƒ
Se detectó que el 27% de nuestros pacientes con SSp presentaron
compromiso hepático siendo la principal etiología la causa viral (13%)
fundamentalmente el VHC, seguido por la CBP (5%) como primera
causa autoinmune.
ƒ
En relación a las diferencias entre enfermedad hepática de causa viral
y autoinmune, la enfermedad viral se caracterizó por una mayor
frecuencia en hombres y por un diagnóstico de SS a edades más
avanzadas. Si bien las principales características extraglandulares
fueron muy similares, hubo mayor presencia de fenómeno de Raynaud
en la etiología autoinmune.
ƒ
Al comparar las manifestaciones inmunológicas entre pacientes con
SSp y compromiso hepático frente a pacientes con SSp sin
111
hepatopatía se observó en los primeros valores más altos de VSG,
mayor presencia de gammaglobulinas, de autoanticuerpos anti-SMA,
de FR, hipocomplementemia y crioglobulinemias respecto a los que no
tenían compromiso hepático.
Los
pacientes
con
enfermedad
hepática
de
causa
autoinmune
presentaban diferencias en el perfil hematológico e inmunológico
estadísticamente significativas como mayor presencia de ANA, AMA, antiSMA, anti-Ro y anti-La.
CONCLUSIONES
La infección crónica por el VHC fue la principal causa de
compromiso
hepático en nuestros pacientes con SS, con una prevalencia tres veces
mayor con respecto a la causa autoinmune.
Los pacientes SS-HCV deberían ser considerados un subgrupo de la forma
primaria por lo que sería más apropiado clasificar a estos pacientes como
“SS asociado al HCV”.
Debido a la alta prevalencia en pacientes SS-HCV, las crioglobulinas podrían
ser utilizadas como un marcador inmunológico clave en estos pacientes,
además de representar la principal causa de vasculitis.
En cuanto a los pacientes con enfermedad hepática autoinmune, mientras
que la presencia de AMA patrón M2 indica CBP, los títulos altos de ANA y
anti-SMA sugieren HAI tipo 1.
112
ARTÍCULO IV
113
114
Rheumatology 2009;48:65–69
doi:10.1093/rheumatology/ken411
Mannose-binding lectin-low genotypes are associated with milder
systemic and immunological disease expression in primary
Sjögren’s syndrome
M. Ramos-Casals1, P. Brito-Zerón1, N. Soria1, N. Nardi1, A. Vargas1, S. Muñoz1, A. Bové1,
B. Suárez2 and F. Lozano2
Objective. To investigate the association of mannose-binding lectin (MBL)-low genotypes with the clinical and immunological expression
of primary SS.
Methods. Eighty-one patients with primary SS who fulfilled the 2002 classification criteria were included in the study. MBL2 polymorphisms
were investigated by sequence-based DNA typing of the promoter and exon 1. Genotypes 0/0, 0/XA or XA/XA were considered as MBL-low
and XA/A, A/0 and A/A as MBL-sufficient. Control groups included 46 patients who exclusively fulfilled the 1993 SS criteria, 114 SLE patients
and 104 healthy individuals.
Results. Twelve (15%) SS patients had MBL-low genotypes, of whom six (7%) had genotype 0/XA, five (6%) had genotype 0/0 and one (1%)
had genotype XA/XA. A higher prevalence of the XA/A genotype (32 vs 17%, P ¼ 0.01) was found in primary SS patients in comparison
with SLE patients. No patient with primary SS carrying MBL-low genotypes had purpura, glomerulonephritis or neurological involvement
(0 vs 29%, P ¼ 0.025). Immunologically, patients carrying MBL-low genotypes had a lower frequency of anti-Ro/SS-A antibodies (17 vs
55%, P ¼ 0.014), anti-La/SS-B antibodies (8 vs 48%, P ¼ 0.009) and low C4/C3 levels (0 vs 32%, P ¼ 0.016). No patient with primary SS
carrying the homozygous MBL-deficient genotype 0/0 had anti-Ro/SS-A or anti-La/SS-B antibodies, low C3/C4 levels or circulating
cryoglobulins.
Conclusion. SS patients with MBL-low genotypes have a less pronounced systemic and immunological disease expression in comparison
with those carrying MBL-sufficient genotypes. In primary SS, MBL deficiency may represent a protective factor against the development
of more aggressive autoimmune damage.
KEY
WORDS:
Primary Sjögren’s syndrome, Mannose-binding lectin, Gene polymorphism, Anti-Ro/SS-A antibodies, Innate immunity.
complexes [7], suggesting a possible implication in the aetiopathogenesis of systemic autoimmune diseases (SADs). Accordingly,
genetically defined loss-of-function variations of the MBL and
MASP-2 molecules have been reported to influence susceptibility
and disease expression of both infections and autoimmune
diseases [8, 9]. Three single nucleotide polymorphisms (SNPs) at
exon 1 of MBL2 introducing non-synonymous amino acid
changes at codons 52, 54 and 57 (named D, B and C variants,
respectively, and collectively referred as O variants) are major
determinants of serum MBL levels [10, 11]. The wild-type variant
is referred as A. Additional SNP at positions –551 (H/L), 221
(X/Y) and þ4 (P/Q) in the 50 -flanking region also influence serum
MBL levels in individuals with the wild-type A variant [12]. Of
these, two promoter haplotypes (HY, which is associated with
high levels of MBL, and LX, which is associated with low MBL
levels) appear to be the most important [12]. The exon 1 and
promoter polymorphisms are in linkage disequilibrium and give
rise to a limited number (seven) of haplotypes (HYPA, LYPA,
LYQA, LXPA, LYQC, LYPB, HYPD), which correlate well with
MBL serum levels [12–16]. Genotypes 0/0, 0/XA and XA/XA
were considered as MBL-low genotypes according to previous
studies [12, 17–20]. The MBL2 and MASP2 genes have been
located to chromosomes 10q11.1–q21 and 1p36.23–31, respectively [21]. Some studies have suggested a higher risk of developing
SLE in patients carrying a specific MBL allele in combination
with null alleles for other complement genes located within the
MHC class III region (C4B) [22].
Hypocomplementaemia is considered one of the key immunological markers of primary SS. Recent studies have described a
close association between low complement levels at diagnosis and
a higher risk of developing extraglandular features and autoantibodies, and death [23–25]. It may be hypothesized that genetic
variability in proteins involved in the activation of the lectin
pathway of the complement system (MBL) could influence the
systemic and immunological expression of primary SS. In this
Introduction
SS is a systemic autoimmune disease that presents with sicca
symptomatology of the main mucosa surfaces [1]. The main sicca
features (xerophthalmia and xerostomia) are determined by specific ocular (Rose Bengal staining, Schirmer test) and oral (salivary
flow measurement, parotid scintigraphy) tests. The histological
hallmark is a focal lymphocytic infiltration of the exocrine glands,
determined by a biopsy of the minor labial salivary glands [2].
Patients with SS present a broad spectrum of analytical features
(cytopenias, hypergammaglobulinaemia, high ESR) and autoantibodies, of which ANAs are the most frequently detected,
anti-Ro/SS-A the most specific, and cryoglobulins and hypocomplementaemia the main prognostic markers [3]. The disease
spectrum extends from sicca syndrome to systemic involvement
(extraglandular manifestations) [4].
The complement system is a key component of the innate
inflammatory response that mediates tissue damage in autoimmune diseases. In addition to the classical and alternative
pathways, the complement system can also be activated through
the lectin pathway, which is switched on when the mannosebinding lectin (MBL) forms a complex with MBL-associated
serine proteases (MASPs) [5]. This complex binds with some
carbohydrates motifs on pathogens, facilitating their opsonophagocytosis and/or lysis [6]. The MBL pathway also contributes
to the clearance of apoptotic cells and circulating immune
1
Department of Autoimmune Diseases, Laboratory of Autoimmune Diseases
‘Josep Font’, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
and 2Department of Immunology, Hospital Clı́nic, Barcelona, Spain.
Submitted 8 April 2008; revised version accepted 22 September 2008.
Correspondence to: M. Ramos-Casals, Department of Autoimmune Diseases,
Hospital Clı́nic, Villarroel, 170, 08036-Barcelona, Spain.
E-mail: [email protected]
65
ß The Author 2008. Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Rheumatology. All rights reserved. For Permissions, please email: [email protected]
66
M. Ramos-Casals et al.
study, we investigated the association between MBL2 and MASP2
gene polymorphisms and the clinical and immunological manifestations of primary SS.
Methods
Patients
We analysed 127 consecutive patients diagnosed before 2002
who fulfilled four or more of the 1993 European Classification
Criteria for primary SS [26]. A retrospective application of the
2002 American–European criteria [27] identified 81 patients who
fulfilled these criteria (77 women and 4 men, mean age at SS
diagnosis of 51.4 yrs). The remaining 46 patients, all with negative
anti-Ro/La antibodies, were excluded and analysed as a control
group. In all patients, an exhaustive evaluation discarding other
causes of sicca syndrome (coexisting systemic autoimmune
diseases, chronic viral infections, metabolic disorders and preexisting lymphoma) was performed. Systemic involvement was
defined as the presence of at least one of the following features
[28, 29]: lung involvement, cardiovascular involvement, nephropathy, vasculitis, peripheral neuropathy or central nervous system
involvement. Clinical and laboratory data were collected and
computerized according to our standard department protocol
[28, 29]. The study was approved by the ethical committee of the
Hospital Clinic (Barcelona, Spain) and all patients gave informed,
written consent.
MBL2 and MASP2 genotyping
Genomic DNA was extracted from 1.5 ml EDTA-treated whole
blood samples from Caucasian SS patients and controls (114
SLE patients and 104 healthy voluntary blood donors from the
Hospital Clinic, Barcelona, Spain, mean age of 42 yrs, female:
male ratio of 4:1) using the QIAamp DNA blood mini kit
following the manufacturer’s instructions (QIAGEN GmbH,
Hilden, Germany) and stored at 208C until used. Genotyping
of MBL2 and MASP2 was done by a PCR–sequencing based
typing (SBT) technique, as previously reported [20, 28]. In brief, a
969-bp fragment of MBL2 encompassing a region from the
promoter to the end of exon 1 was obtained by PCR amplification
using the sense 50 -GGGGAATTCCTGCCAGAAAGT-30 and
anti-sense 50 -CATATCCCCAGGCAGTTTCCTC-30 primers
and the Expand 20kbPLUS PCR System (Roche Diagnostics
GmbH, Mannheim, Germany). Similarly, a 354-bp fragment from
exon 3 of MASP2 was PCR-amplified using the sense 50 -GCG
AGTACGACTTCGTCAAGG-30 and anti-sense 50 -CTCGGC
TGCATAGAAGGCCTC-30 oligonucleotides and the ExpandTM
High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics GmbH,
Mannheim, Germany). Cycling conditions were: 948C for 8 min;
35 cycles of 948C for 45 s, 588C for 30 s, 728C for 90 s and, finally,
728C for 10 min. Five microlitres of each PCR was treated with
ExoSAP-ITÕ (USB Corporation, Cleveland, OH, USA) and
subjected to direct sequencing with the BigDyeÕ Terminator
v1.1 Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems, Warrington, UK)
following the manufacturer’s instructions with the sense and antisense gene-specific primers mentioned above. Sequencing reactions were analysed on an automated capillary DNA sequencer
(ABI Prism 3100 Genetic Analyzer, Applied Biosystems).
The SNP D105>G at exon 3 of MASP2 is known to affect the
binding of MASP-2 to MBL and subsequently reduces the serum
levels of MASP-2 [30]. Individuals were divided into wild-type or
mutant categories according to the presence of the D105> variant
in either homo- or heterozygosis.
Statistical analysis
Qualitative variables were compared using the 2-test and
Fisher’s exact tests. Quantitative variables were analysed with
the Student’s t-test, with results indicated as mean S.E.M.
A two-tailed value of P < 0.05 was taken to indicate statistical
significance. The results of the analysis of quantitative variables
are indicated as mean S.E.M. The statistical analysis was
performed using the SPSS program (Chicago, IL, USA).
Results
MBL2 polymorphisms
Twelve (15%) patients with primary SS had MBL-low genotypes,
of whom six (7%) had genotype 0/XA, five (6%) had genotype 0/0
and one (1%) had genotype XA/XA. Sixty-nine (85%) had other
MBL2 genotypes (XA/A, 0/A, A/A), of whom 19 (23%) had
genotype A/A, 24 (30%) had genotype A/O and 26 (32%) had
genotype A/XA (Table 1). When we compared the prevalence of
MBL2 genotypes and haplotypes between patients with primary
SS and controls, a higher prevalence of the XA/A genotype
(32 vs 17%, P ¼ 0.01) and a lower frequency of the A/A genotype
(23 vs 36%, P ¼ 0.06) was found in primary SS patients in
comparison with SLE patients.
When we analysed the association between MBL2 genotypes
and the main epidemiological, clinical and immunological
characteristics of SS (Table 2), we found a lower prevalence of
systemic manifestations in SS patients with MBL-low genotypes
(25 vs 41%). Specifically, no patient carrying MBL-low genotypes
had purpura, glomerulonephritis or neurological involvement
(0 vs 29%, P ¼ 0.025). Patients carrying MBL-low genotypes
had lower mean levels of CRP, erythrosedimentation rate,
2-microglobulin, serum IgG and pro-inflammatory cytokines
such as IL-6 and -10 in comparison with patients carrying MBLsufficient genotypes, although the differences did not reach
statistical significance (Table 3).
TABLE 1. Prevalence of MBL2 gene polymorphisms in patients with primary SS
compared with patients with SLE and controls
MBL2 genotypes
Primary SS
n ¼ 81
SLE
n ¼ 114
Healthy controls
n ¼ 104
MBL-low, n (%)
0/0, n (%)
0/XA, n (%)
XA/XA, n (%)
12
5
6
1
(15)
(6)
(7)
(2)
23
8
10
5
(20)
(7)
(9)
(4)
19
8
8
3
(18)
(8)
(8)
(3)
MBL-sufficient, n (%)
XA/A, n (%)
0/A, n (%)
A/A, n (%)
69
26
24
19
(85)
(32)*
(30)
(23)**
91
20
30
41
(80)
(17)
(26)
(36)
85
24
28
33
(82)
(23)
(27)
(32)
MBL2 haplotypes
0, n (%)
XA, n (%)
A, n (%)
40 (25)
34 (21)
88 (54)
56 (24)
40 (18)
132 (58)
52 (25)
38 (18)
118 (57)
*P ¼ 0.01 with respect to SLE. **P ¼ 0.06 with respect to SLE.
TABLE 2. Epidemiological, clinical and immunological features in patients with
primary SS according to the presence or absence of MBL-low genotypes (0/0,
0/XA, XA/XA)
MBL-sufficient
genotypes
n ¼ 69
Gender, female, n (%)
Age at SS diagnosis, mean S.E.M., yrs
Parotid scintigraphy grades III or IV, n (%)
Parotid enlargement, n (%)
Systemic involvement, n (%)
Hypergammaglobulinaemia > 30%, n (%)
ACLs, n (%)
ANAs 1/80, n (%)
Positive antiRo/SS-A antibodies, n (%)
Positive antiLa/SS-A antibodies, n (%)
RF 25 IU/l, n (%)
Low C3/C4 levels, n (%)
Cryoglobulins >1%, n (%)
MBL-low
genotypes
n ¼ 12
65 (94)
12 (100)
50.96 1.77 54.17 2.31
45/64 (70)
5/10 (50)
17 (25)
4 (33)
28 (41)
3 (25)
12 (18)
0 (0)
8/58 (14)
0/11 (0)
64 (93)
10 (83)
38 (55)
2 (17)
33 (48)
1 (8)
40 (58)
4 (33)
22 (32)
0 (0)
14 (20)
0 (0)
P-value
0.520
0.462
0.179
0.377
0.245
0.121
0.229
0.276
0.014
0.009
0.103
0.016
0.086
MBL2 polymorphisms and primary SS
TABLE 3. Analytical features in patients with primary SS according to the presence
or absence of MBL-low genotypes (0/0, 0/XA, XA/XA)
CRP levels, mg/dl
2-microglobulin levels, mg/l
ESR, mm/h
Gammaglobulins, %
IgG levels, g/l
IgM levels, g/l
IgA levels, g/l
IL-6 levels, pg/mla
IL-10 levels, pg/mla
MBL-sufficient
genotypes
MBL-low
genotypes
Two-tailed
P-value
2.44 0.55
2.97 0.31
47.70 3.99
21.82 0.97
15.55 0.06
1.96 0.31
2.62 0.19
25.36 6.74
4.13 1.22
0.63 0.19
2.90 0.55
36.83 10.71
19.83 1.79
12.47 2.36
4.47 3.00
3.23 0.79
22.57 11.80
1.67 0.54
0.224
0.934
0.306
0.427
0.304
0.062
0.343
0.851
0.323
Results are indicated as mean S.E.M. aMeasured in 35 patients.
Immunologically, patients carrying MBL-low genotypes had
a lower frequency of anti-Ro/SS-A antibodies (17 vs 55%,
P ¼ 0.014), anti-La/SS-B antibodies (8 vs 48%, P ¼ 0.009) and
low C4/C3 levels (0 vs 32%, P ¼ 0.016) in comparison with
patients carrying MBL-sufficient genotypes. Only three (25%)
patients carrying MBL-low genotypes presented some of the
immunological markers closely associated with the main extraglandular features of primary SS (anti-Ro/SS-A, anti-La/SS-B,
low C3/C4 levels, cryoglobulins and monoclonal serum immunoglobulins) in comparison with 49 (71%) of patients carrying
MBL-sufficient genotypes (P ¼ 0.004). No patient with primary
SS carrying the homozygous deficient genotype 0/0 had anti-Ro/
SS-A or anti-La/SS-B antibodies, low C3/C4 levels or circulating
cryoglobulins.
We also analysed the clinical significance of the MBL2
polymorphisms in the 46 patients who only fulfilled the 1993
criteria (Ro/La-negative patients). Patients carrying MBL-low
genotypes had a lower prevalence of systemic manifestations
(9 vs 43%, P ¼ 0.04) and a lower frequency of immunological
markers including ANA (64 vs 80%), RF (0 vs 17%), low C3 levels
(18 vs 23%), low C4 levels (0 vs 6%) and cryoglobulins (0 vs 9%)
in comparison with patients carrying MBL-sufficient genotypes,
although the differences did not reach statistical significance.
No patient carrying MBL-low genotypes had positive RF,
hypocomplementaemia or circulating cryoglobulins.
MASP2 polymorphism
Five (6%) patients with primary SS were heterozygous for the
MASP2 D105>G variant, a prevalence similar to that found in
SLE patients (8%) but higher than that found in the 1993 SS
patients (2%) and in healthy controls (3%). No statistically
significant association was found between the MASP2 variant and
the main epidemiological, clinical and immunological characteristics of primary SS.
Discussion
MBL is a liver-derived type C lectin protein that binds to certain
carbohydrate motifs on the surface of pathogens, damaged host
cells and immune complexes [7]. This activates MASPs and results
in the formation of C3-convertase, which facilitates removal of
pathogens by opsonophagocytosis or complement-mediated lysis.
Low MBL levels have been associated with an inadequate innate
immune response, increasing the risk of infection especially in
immunocompromised subjects [31], while its possible involvement
in susceptibility to autoimmune diseases is unclear. Experimental
studies have shown that the MBL-deficient murine model does
not develop a broad spectrum of autoimmune processes (glomerulonephritis, ANA and dsDNA titres) in comparison with agematched mice controls [32]. In clinical studies of patients with
SLE, investigation of the possible aetiopathogenic role of MBL
deficiency initially centered on a hypothetically increased risk of
67
infection, with controversial results [33, 34]. However, interest has
recently turned to the possible influence of MBL deficiency in the
clinical expression of SLE, and several studies have described
a close association with cardiovascular disease, chronic damage
and APS [18, 20, 35].
Regarding the study of genetic susceptibility to primary SS,
recent studies suggest that investigation of the clinical significance
of MBL variant alleles may be of interest. On the one hand,
experimental studies in murine models have demonstrated the
up-regulated expression of the MBL-A gene in corneas [36] and
lymphoid infiltration of salivary glands in the MBL-null mice
model [32]. On the other hand, clinical studies have recently
highlighted the key role of hypocomplementaemia in the systemic
disease expression and outcomes of patients with primary SS
[23–25]. Preliminary studies on the prevalence of MBL genotypes
A/A, A/0 and 0/0 in primary SS from Finland, Japan and
Australia mainly centered on analysing possible differences in the
prevalence of these genotypes with respect to control groups, with
contrasting results [37–39]. Wang et al. [38] found a lower
frequency of polymorphisms of the 54 codon in SS patients in
comparison with controls, while Aittoniemi et al. [37] and
Mullighan et al. [39] found no statistically significant differences.
In this study, we included additional MBL genotypes (analysing
polymorphic positions in the promoter region together with those
at codons 52, 54 and 57) and found MBL-low genotypes in 15%
of patients with primary SS, a similar prevalence to that seen in
SLE patients (20%) and healthy controls (18%). This suggests
that MBL-deficient polymorphisms have little influence in genetic
susceptibility to primary SS.
In contrast, we found that MBL genotypes were associated with
the clinical and immunological expression of primary SS.
Clinically, our patients carrying MBL-low genotypes were
characterized by a less severe involvement, with a statistical
trend for a lower frequency of involvement in parotid scintigraphy
and a statistically significantly lower prevalence of extraglandular
involvement. Some studies have suggested that high levels of
MBL are related to tissue damage [40] and that high levels of
MBL in patients carrying wild-type MBL genotypes may facilitate
autoimmune tissue damage [41]. It may be hypothesized that, in
primary SS, MBL-sufficient levels could be necessary to induce
the autoimmune-mediated damage, while patients carrying MBLlow genotypes may be protected against severe autoimmune
involvement. Thus, hypothetical blockade of the MBL pathway
could reduce chronic autoimmune damage in SS patients, with
reduced MBL levels leading to a low degree of complement
activation and inflammation, as suggested by the low serum levels
of acute-phase reactants and pro-inflammatory cytokines in
our patients carrying MBL-low genotypes.
Patients with primary SS carrying MBL-low genotypes had
a lower frequency of positive autoantibodies, including ANA, RF
and aCLs, especially a lower prevalence of anti-Ro/SS-A and antiLa/SS-B antibodies. Recent studies have found that SLE patients
carrying MBL-low genotypes have a higher frequency of antidsDNA, anti-Ro/SS-A, anti-La/SS-B but a lower frequency of
aCLs, anti-RNP and anti-Sm antibodies in comparison with SLE
patients carrying non-deficient genotypes [42, 43]. This suggests
that MBL genotypes may induce different patterns of autoantibodies in each autoimmune disease. Therefore, high MBL levels
may be important in mounting autoimmune response against Ro
and La antigens in patients with primary SS.
None of our patients carrying MBL-low genotypes had low
C3/C4 levels or positive cryoglobulins, which are key prognostic
factors in primary SS. This is consistent with the functional role
of MBL in complement activation. MBL pathway dysfunction in
variant allele carriers is associated with reduced MBL ligand
binding and a relative increase in low-molecular mass MBL. Roos
et al. [44] found that sera from individuals with mutations in the
MBL2 gene showed significantly less activation of C4 by IgA and
mannose than sera from individuals with the wild-type genotype.
M. Ramos-Casals et al.
68
Moreover, Seelen et al. [45] found that patients with MBL variant
alleles have an impaired ability to activate exogenous C4 by MBL/
MASP complexes bound to mannose, as well as an impaired
capacity to activate the whole complement cascade upon binding
of MBL to mannose. Histological studies have shown an increase
in the level of heterogeneity of the binding sites for mannose in
salivary glands of patients with SS [46], suggesting that genetic
MBL heterogeneity may influence the degree of autoimmune
damage and inflammation.
This poses the question of whether MBL deficiency could be
beneficial in patients with primary SS. Our data suggest that MBL
polymorphisms have little influence on genetic susceptibility to
primary SS but much more influence on the genetic modification
of disease expression, with MBL-deficient genotypes being
associated with milder disease. The possible protective role of
low MBL levels in inflammatory and autoimmune processes is
a hypothesis proposed by Casanova and Abel [47] and supported
by recent genetic, experimental and clinical studies. First, the
worldwide extension of deleterious MBL2 haplotypes suggests
that carrying MBL-low genotypes may be potentially beneficial
and not harmful [48]. Secondly, the MBL-deficient murine model
has significant protection against skeletal muscle reperfusion
injury [49]. Thirdly, patients with low MBL levels seem to be
protected against some intracellular infections such as tuberculosis
[50], leishmaniasis [51] or HIV [52]. Fourthly, some patients with
autoimmune diseases such as primary biliary cirrhosis have a
higher frequency of MBL-high genotypes [53]. Taken together,
these data suggest that MBL deficiency may provide some form
of protection against the development of some inflammatory
or autoimmune processes such as primary SS. However, recent
studies have shown that MBL deficiency has been associated with
an enhanced susceptibility to cardiovascular and thrombotic
events [18, 20, 35]. This suggests that MBL deficiency may play
a different role in each autoimmune disease.
This is the first study to analyse the prevalence and clinical
significance of the genetic variability of MASP-2 in patients with a
systemic autoimmune disease. We found a low prevalence of
MASP-2 mutations in patients with primary SS, which was similar
to that of the control groups. Thus, MASP-2 polymorphisms seem
to have little clinical significance in primary SS.
We also analysed the clinical significance of MBL2 polymorphisms in a subset of patients with negative anti-Ro/La antibodies
who did not fulfil the 2002 criteria [27] due to the lack of salivary
gland biopsy. In these patients, MBL-low genotypes were associated with a lower frequency of systemic involvement and immunological markers, similar to that found in patients fulfilling the
2002 criteria. This suggests that genetically induced low levels of
MBL may be protective against severe autoimmune involvement
not only in primary SS patients fulfilling the 2002 criteria, but also
in those with negative Ro/La antibodies who only fulfilled the
1993 criteria.
In conclusion, patients with primary SS carrying MBL-deficient
genotypes have a less severe systemic and immunological disease
expression in comparison with those carrying MBL-sufficient
genotypes. In contrast, MASP-2 mutations have little clinical
significance. In primary SS, insufficient levels of MBL may
represent a protective factor against the development of more
aggressive autoimmune damage.
Rheumatology key messages
The possible protective role of low MBL levels in autoimmune
processes is supported by recent studies.
SS patients with MBL-low genotypes have a less pronounced
systemic and immunological disease expression in comparison
with those carrying MBL-sufficient genotypes.
In primary SS, MBL-deficient genotypes may represent a
protective factor against the development of more aggressive
autoimmune damage.
Acknowledgements
The authors wish to thank David Buss for his editorial assistance.
Funding: This study was funded by La Marató de TV3 (grant
071810), Spanish Research Network on Infectious Diseases
(REIPI, RD06/008/1013) from Instituto de Salud Carlos III and
Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS 080103).
Disclosure statement: The authors have declared no conflicts of
interest.
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120
Mannose-binding lectin-low genotypes are associated with milder
systemic and immunological disease expression in primary Sjögren
Syndrome
OBJETIVOS
1. Investigar la asociación de los genotipos deficientes de MBL (0/0, 0/XA y
XA/XA) con la expresión clínica e inmunológica del SSp diagnosticado
según los criterios clasificatorios Americanos-Europeos del año 2002.
2. Comparar los resultados obtenidos frente a grupos controles que
incluyen pacientes con SS que cumplen exclusivamente con los criterios
europeos clasificatorios de SSp del año 1993, pacientes con LES y
pacientes sanos.
PRINCIPALES RESULTADOS
ƒ
El 15% de los pacientes con SSp tenían genotipos deficientes de MBL,
de los cuales el genotipo 0/XA fue el más frecuente. Ninguno de estos
pacientes tenía púrpura, glomerulonefritis o compromiso neurológico.
ƒ
La prevalencia de los genotipos deficientes de MBL en los pacientes con
SS fue similar a la encontrada en los pacientes con LES (20%) y los
controles sanos (18%).
ƒ
Comparando la prevalencia de genotipos de MBL2 y de los haplotipos,
los pacientes con SSp tenían con mayor frecuencia el genotipo XA/A y
con menor frecuencia el A/A que los pacientes con LES.
121
ƒ
Desde el punto de vista inmunológico, los pacientes con genotipos
deficientes de MBL presentaron de forma significativa menor frecuencia
de autoanticuerpos anti-Ro, anti-La y niveles menores de las fracciones
C3 y C4 del complemento.
CONCLUSIONES
Pudimos observar que nuestros pacientes portadores de genotipos MBLdeficientes se caracterizaron por presentar un compromiso menos severo de la
enfermedad con una prevalencia estadísticamente significativa de menor
aparición de compromiso extraglandular; lo que podría representar un factor
protectivo contra el desarrollo de una enfermedad autoinmune más agresiva.
La similitud entre la prevalencia de los portadores de genotipos deficientes
entre el SS, LES y controles sanos, sugiere que este polimorfismo tiene poca
influencia en la susceptibilidad genética para el SSp, pero mucha más
influencia en la modificación genética de la expresión de la enfermedad,
considerando su asociación con una enfermedad de carácter más leve.
122
DISCUSIÓN
123
124
1. AUTOANTICUERPOS EN EL SÍNDROME DE SJÖGREN: SIGNIFICADO
CLÍNICO
1.1. Anticuerpos antinucleares
El SS primario es una enfermedad autoinmune sistémica que afecta
fundamentalmente
mujeres
de mediana edad (relación 14:1), siendo las
características más frecuentes, xerostomía, xeroftalmía, con ANA, anti SS-A/
Ro y FR positivos (97,209). Uno de los hallazgos más importantes en el
presente estudio es la descripción del SS como una enfermedad que puede
expresar diversos aspectos inmunológicos, debido a la presencia de una
cantidad de autoanticuerpos contra antígenos tanto nucleares como no
nucleares,
siendo
los
ANA
los
autoanticuerpos
detectados. Los pacientes con SS primario también
más
frecuentemente
presentaron una alta
prevalencia de algunos antígenos no nucleares como el anti-ML (62%),
mientras que la presencia de autoantígenos contra antígenos nucleares
diferentes de Ro/La fue muy infrecuente, con menos del 2% de los pacientes
presentando anticuerpos anti-RNP o anti-Sm.
Se observó la presencia de ANA en más del 80% de nuestros pacientes con
SS primario y en cerca de la mitad de los casos a títulos altos (>1/320). Los
ANA fueron descubiertos durante el estudio del fenómeno de las células LE
(318) y han llegado a ser la prueba inmunológica clave para el diagnóstico de
las
enfermedades
autoinmunes
sistémicas
(180,319),
teniendo
menor
significado a títulos bajos que a títulos altos (320). Aunque los ANA no fueron
incluidos en los criterios clasificatorios del 2002 para el SS, los resultados de
esta tesis sugieren que el papel de este anticuerpo en el diagnóstico de los
125
pacientes con sospecha de SS debería ser reconsiderado por varias razones.
En primer lugar, los ANA fueron los anticuerpos
detectados con mayor
frecuencia en el SSp y su determinación juega un papel central para
diferenciar el SS de las causas no autoinmunes de síndrome sicca. En segundo
lugar, los ANA estuvieron asociados con varias características extraglandulares
y analíticas del SS, como ya fue publicado en otros estudios (321-323); en este
estudio también se observa una estrecha asociación entre títulos altos de ANA
e
hipergammaglobulinemia,
VSG
aumentada
y
un
alto
número
de
autoanticuerpos ENA.
Con respecto a los valores de dilución de los ANA, encontramos que en
pacientes con títulos 1/80 estaban asociados con la presencia de Ro/La
positivos. Los anticuerpos contra antígenos nucleares diferentes del Ro/La
(como los RNP y Sm) fueron detectados fundamentalmente en pacientes con
altos títulos de ANA (1/320). Esto sugiere que en pacientes diagnosticados
con SS primario, los títulos de ANA mayores o iguales a 1/80 están
estrechamente relacionados con la presencia de autoanticuerpos anti-ENA;
Además la presencia de ANA a títulos
1/80 tiene un excelente valor
predictivo positivo (91%) para la clasificación de pacientes con SS primario,
acorde a los criterios del 2002. Considerando esta evidencia, creemos que un
pacientes con síndrome seco, test ocular positivo y gammagrafía parotídea
positiva con ANA 1/80 debería ser clasificado como un SS primario en
ausencia de una enfermedad autoinmune sistémica coexistente, aún cuando
los anticuerpos Ro/La sean negativos.
Encontramos además una alta prevalencia de características analíticas y
extraglandulares en pacientes con SS primario con títulos de ANA 1/80 y
126
anticuerpos Ro/La positivos. En estudios previos de series pequeñas de
pacientes se encontró una estrecha correlación entre anticuerpos Ro/La
positivos
y
manifestaciones
extraglandulares
(324-328),
marcadores
serológicos (324,325,328,329) y un número alto de focos en la biopsia de
glándulas salivares (322,330). Probablemente un subgrupo de pacientes con
SS primario y anticuerpos Ro/La represente la forma de presentación de una
enfermedad clínica e inmunológicamente más “activa”. En estos pacientes
debe realizarse un seguimiento clínico mucho más exhaustivo para la
identificación y tratamiento temprano de características extraglandulares. Sin
embargo, nosotros consideramos que la presencia de Ro/La probablemente
identifica un subgrupo específico de la enfermedad y no debería ser
considerado per se como un criterio obligado para el SS primario. Además,
detectamos que algunos de los subgrupos descritos en un estudio previo (97)
fueron principalmente Ro/La negativo: 22 (85%) de los 26 pacientes masculinos
fueron negativos, como fueron 33 (77%) de los 43 pacientes con SS de
comienzo tardío y 91 (68%) de los 134 pacientes con enfermedad limitada a
síntomas secos. La inclusión de anticuerpos Ro/La positivos como un criterio
obligatorio, limita el diagnóstico de SS primario a un subgrupo muy específico
de pacientes, excluyendo la mayoría de los pacientes masculinos, aquellos de
comienzo tardío y aquellos sin afectación extraglandular.
1.2. Anticuerpos contra antígenos no nucleares
En contraste con los anticuerpos antinucleares, el significado clínico de los
anticuerpos contra antígenos no nucleares no ha sido evaluado en el SS
primario. En esta tesis, se han descrito datos relevantes sobre su prevalencia y
127
significado clínico. En primer lugar, estos anticuerpos son detectados en el SS
primario en porcentajes muy diferentes; así, los anti-SMA fueron los segundos
anticuerpos más frecuentemente hallados en nuestros pacientes, los
anticuerpos ACP fueron encontrados con una frecuencia similar por ejemplo a
los anticuerpos anti SS-B/La y los anti LKM-1 fueron negativos en todos los
pacientes. En segundo lugar, el significado clínico de estos autoanticuerpos
difiere del de aquellos anticuerpos contra antígenos nucleares. Contrariamente
a los anticuerpos antinucleares, los cuales están estrechamente asociados con
características extraglandulares y analíticas del SS, los anticuerpos contra
antígenos no nucleares están muy relacionados con la presencia de
enfermedades
autoinmunes órgano específicas, principalmente hepática y
procesos autoinmunes tiroideos. Los anticuerpos ACP han sido relacionados
con gastritis atrófica crónica y anemia perniciosa, aunque esto nunca se ha
investigado en pacientes con SS primario. En el año 2002, revisamos
manifestaciones hematológicas de nuestra cohorte de pacientes y solo
encontramos 2 casos de los 380 (209), con solo 4 casos adicionales que fueron
publicados en la literatura (158-160), sugiriendo que la anemia perniciosa es un
hallazgo muy infrecuente en el SS primario. Además, existió un pequeño
subgrupo de pacientes con SS primario y AMA positivo (8%) un marcador
inmunológico estrechamente relacionado con la cirrosis biliar primaria (CBP)
(331). Es destacable, que sólo el 50% de nuestros pacientes SS-AMA+ tenían
evidencia clínica o analítica de compromiso hepático. Esto sugiere la existencia
de una CBP incompleta o incipiente en algunos pacientes con SS primario con
AMA, por lo que se le considera un marcador inmunológico temprano de esta
enfermedad hepática asociada. A pesar de su significativa prevalencia, los
128
anticuerpos contra antígenos citoplasmáticos parecen tener un menor
significado clínico comparado con los anticuerpos antinucleares por lo que no
recomendamos su determinación de manera rutinaria en pacientes con SS
primario, excepto en aquellos con
alteraciones analíticas específicas como
enzimas hepáticas en el límite o anemia macrocítica.
Una vez descartada la infección por HCV, la CBP ha sido la principal causa de
enfermedad hepática en nuestros pacientes con SS primario, en concordancia
con el estudio de Lindgren y col. (89) y Skopouli y col. (90). Los pacientes con
SS y AMA-M2 positivos, muestran un amplio espectro de alteraciones en el
perfil analítico hepático, incluyendo tres pacientes sin clínica ni analítica
sugestiva de hepatopatía, como ya ha sido publicado en
casos previos
(89,90,34). Estudios previos en pacientes sin SS han demostrado que
pacientes con AMA-M2 sin datos clínicos o analíticos de compromiso hepático
poseen un mayor riesgo de desarrollar una CBP sintomática (332),
interpretando el papel clave del AMA-M2 como un marcador inmunológico
temprano de CBP (333). Moutsopoulos y col. describieron en pacientes con
SSp, un patrón compatible con colestasis hepática en el 8.8% de los casos y
vieron que aproximadamente la mitad tanto de los pacientes con AMA positivo
(5,1%) como los negativos, tenían una biopsia hepática compatible con CBP,
demostrando que es un evento poco frecuente, con una evolución leve y de
lenta progresión. (334)
Aunque no existen guías terapéuticas para estos pacientes asintomáticos, debe
tenerse en consideración el uso temprano de ácido ursodesoxicólico, dado que
algunos estudios en pacientes sin SS con alteraciones analíticas leves han
sugerido que el tratamiento con ácido ursodesoxicólico puede prevenir una
129
posible evolución a cirrosis hepática (335). Por estas razones, nosotros
recomendamos la inclusión de AMA en la rutina inmunológica de seguimiento
de los pacientes con SS independientemente de si el perfil analítico hepático
esté alterado o no, debido a la fuerte asociación que existe entre los AMA-M2 y
el desarrollo de CBP.
La HAI ha sido la otra enfermedad hepática autoinmune detectada en nuestros
pacientes con SS primario, aunque menos frecuentemente que la CBP. Hay 51
casos reportados de HAI en pacientes con SS primario (incluyendo nuestros 8
casos) y todos son HAI tipo 1 (336). Una característica adicional de la HAI
asociada con el SS primario es que la mayoría de los casos publicados (33 de
51, el 65%) son de países orientales. Otras enfermedades autoinmunes
hepáticas han sido descritas de manera poco frecuente en pacientes con SS
primario
incluyendo 13 casos de colangitis esclerosante (CE), 6 casos de
colangitis autoinmune y un caso de hiperplasia nodular regenerativa hepática
(337).
1.3. Anticuerpos anti-Ro/SS-A
Los anticuerpos contra el antígeno Ro/SSA se describieron por primera vez en
1962 en el suero de pacientes con SSp. Se consideran los autoanticuerpos con
mayor especificidad para el diagnóstico del SSp, aunque aparezcan en
porcentajes variables (30 - 70%, según la técnica empleada y la cohorte
estudiada). Desde un punto de vista clínico, se ha observado una relación entre
estos anticuerpos y el desarrollo de diversas manifestaciones extraglandulares
e inmunológicas presentes en el SSp. Así, en nuestra cohorte de pacientes
encontramos una asociación estadísticamente significativa con la presencia de
130
adenopatías, vasculitis, neuropatía periférica, parotidomegalia, fenómeno de
Raynaud, biopsia salivar positiva, VSG elevada y citopenias hematológicas.
1.3.1. Manifestaciones cutáneas
Dentro de las manifestaciones clínicas, la más conocida es la afección cutánea.
En estudios japoneses, prácticamente el 100% de los pacientes con SSp que
desarrollan eritema anular producen anti-Ro. Las lesiones de eritema anular
son prácticamente similares a las que se observan en el lupus cutáneo
subagudo, y diversos autores han sugerido que podrían representar
variaciones de un proceso patogénico similar.
Por otra parte, los anti-Ro
también se han relacionado con la presencia de vasculitis cutánea en pacientes
con SSp. Alexander et al describieron una mayor frecuencia de anti-Ro en
pacientes con SSp y vasculitis respecto a los que no presentaban afección
cutánea (86% frente al 19%), asociación comprobada por otros autores y por
nuestro grupo. Incluso, Provost et al definieron 2 tipos de vasculitis en el SSp,
una vasculitis leucocitoclástica que cursa con títulos altos de anti-Ro y FR y
una vasculitis linfocitaria, habitualmente seronegativa. En nuestros pacientes
anti-Ro+ también hemos podido observar una mayor frecuencia de reacciones
alérgicas cutáneas y de fotosensibilidad.
1.3.2. Manifestaciones neurológicas
Otra de las manifestaciones extraglandulares del SSp más asociadas con la
presencia de anti-Ro/SSA es la afección neurológica. Alexander et al (327)
encontraron mayor prevalencia de anti-Ro en pacientes con SSp y enfermedad
neurológica activa y progresiva, especialmente en los casos de enfermedad
131
focal progresiva del SNC, alteraciones en la TC craneal o en la RM, o bien
datos sugestivos de angitis de pequeño vaso en la angiografía cerebral. Los
estudios in vitro realizados por los mismos autores parecen indicar un papel
etiopatogénico directo de los anticuerpos anti-Ro/SSA en las lesiones
vasculares cerebrales. En otros trabajos también se ha descrito la asociación
entre SSp, anti-Ro/SSA y meningitis aséptica.
1.3.3. Afección fetal y neonatal
Por otra parte, existe una clara relación entre la existencia de anticuerpos antiRo/SSA maternos y alteraciones tanto en el feto (bloqueo cardíaco congénito)
como en el recién nacido (lupus neonatal). Incluso el primer dato sugestivo de
SSp en mujeres Ro positivas asintomáticas puede ser el nacimiento de un niño
con bloqueo cardiaco congénito, ya que el 60% de las madres están
asintomáticas en el momento del diagnóstico de la alteración fetal y/o neonatal.
1.3.4. Alteraciones hematológicas
Además
de
la
asociación
del
anti-Ro/SSA
con
manifestaciones
extraglandulares del SSp, también se han asociado con la existencia de ciertas
hemocitopenias como anemia, leucopenia, linfopenia y
plaquetopenia.
Recientemente, corroboramos la asociación con leucopenia en un análisis
estadístico multivariado. Por otra parte, diversos autores han asociado la
existencia de hipergammaglobulinemia con anti-Ro. De todas formas, nuestros
resultados no han mostrado un papel pronóstico significativo de estos
anticuerpos en la evolución de los pacientes con SSp.
132
1.3.5. Significado clínico de los anticuerpos contra subunidades
Ro52/Ro60
Históricamente, estos autoanticuerpos han sido considerados como un sistema
de autoanticuerpos uniforme, sin embargo, estudios recientes proporcionaron
evidencia de que el Ro60 y el Ro52 no son parte de un complejo
macromolecular estable y que estos anticuerpos tienen diferentes asociaciones
clínicas (338).
El Ro52 se ha identificado como una ligasa E3 que media la ubiquitinacion de
varios miembros de la familia del FRI (factor regulador de interferon) y que
está implicada en el papel de los macrófagos de la inmunidad innata (339). El
Ro60 kd es un miembro del complejo de ribonucleoproteinas y se vio que su
principal epítope celular B, correspondiente a la región de aminoácidos 169-190
era el blanco principal de la respuesta autoinmune en pacientes con LES. Esta
secuencia puede ser potencialmente modificada postranslacionalmente lo cual
podría
alterar
la
antigenicidad
del
anticuerpo.
Las
modificaciones
postraslacionales del principal epítope de células B Ro/60 puede alterar la
unión a autoanticuerpos (340).
En
algunos
estudios
se
vio
que
la
prevalencia
de
anti-Ro52
fue
significativamente mayor que la de Ro60 en varias EAS incluidas el SSp y que
en esta enfermedad era mayor que en el LES y se relacionaba con la presencia
de FR positivo (341).
En estudios experimentales se demostró que el LES asociado a la proteína
Ro52 es un importante regulador negativo de la producción de citoquinas
inflamatorias y esto proporciona un mecanismo por el cual una función
defectuosa del Ro52 puede conducir a la inflamación tisular y a la
133
autoinmunidad sistémica a través de la vía Th17 de la IL- 23 (342). También se
han relacionado polimorfismos en el gen del Ro52 con el SSp y el LES, pero el
mecanismo molecular por el cual promueve el desarrollo de una EAS no ha
sido estudiado completamente. En estudios con ratones, el Ro52 se relacionó
con dermatitis grave y con el desarrollo posterior de autoanticuerpos DNA,
proteinuria y compromiso renal (342).
En el embarazo, los niveles de Ro52/60 descienden progresivamente desde
estadios más tempranos a tardíos. No se han observado picos ni elevación
persistente de niveles de anticuerpos en ningún embarazo con riesgo de
bloqueo congénito por lo que algunos estudios concluyen que los niveles
maternos de autoanticuerpos Ro52/60 y La tienden más a disminuir que a
aumentar durante el embarazo (343). En cambio, en otros casos donde se
trataron de identificar epítopes de anti-Ro 52/60 asociados con lupus neonatal y
bloqueo cardíaco congénito, se observó que entre la 18ª y la 30ª semana de
gestación existía un claro aumento en los niveles de reactividad contra
diferentes péptidos del Ro52 y que algunos péptidos tenían una reacción
cruzada con residuos de receptores serotoninérgicos del corazón, lo que podría
ser un hecho importante desde un punto de vista etiopatogénico. En este
sentido existen estudios donde los niveles de estos subgrupos de Ro52
disminuyen al final del embarazo para luego desaparecer. Todo ello nos
conduce a concluir que estos anticuerpos podrían representar importantes
biomarcadores
para
predecir
una
complicación
en
mujeres
lúpicas
embarazadas con anticuerpos Ro52 (344) si bien la detección aislada de
antiRo 52Kd tiene un valor clínico limitado en la población no obstétrica durante
las pruebas estándar de anti ENA (345).
134
Existen estudios que apoyan el papel de los epítopes como marcadores
diagnósticos en el LES y el SSp, como por ejemplo algunos epítopes de
SSB/La que reaccionan con el suero de madres con niños con bloqueo
cardíaco congénito (346).
La opsonización de cardiocitos apoptóticos por los anticuerpo antiRo/La
maternos, contribuye al daño tisular en el síndrome del lupus neonatal. Los anti
Ro60 se unen específicamente a las células apoptóticas tempranas y
permanecen accesibles sobre la superficie celular desde la apoptosis temprana
a la tardía. Por el contrario los antiLa se unen exclusivamente a las células
apoptóticas tardías en experimentos controlados, mientras que los Ro52 no
estuvieron accesibles para la unión a anticuerpos en ambas poblaciones
apoptóticas (347).
Aproximadamente el 20% de los anti-Ro52 o Ro60 pueden ser indetectables si
se utiliza una mezcla de los dos antígenos; por lo que algunos estudios
sugieren que la detección por separado es preferible en el marco de un
diagnóstico clínico (338).
Tzioufas y col. describieron una posible reacción cruzada entre un péptido
derivado de una proteína del virus Coxsackie y el autoantígeno Ro60 en
pacientes con SSp, reacción que potencialmente podría jugar un papel en la
formación de autoanticuerpos y en la perpetuación de la respuesta inmune
contra Ro y La (348).
1.4. Anticuerpos anti-La/SS-B
Diversos estudios han analizado la relación entre los anticuerpos anti-La/SSB y
las manifestaciones clínicas del SSp. Venables et al encontraron una
135
asociación entre el anti-La/SS-B, parotidomegalia y el desarrollo de púrpura
cutánea (299). Otros autores han descrito su asociación con la leucopenia, la
linfopenia, la hipergammaglobulinemia, el FR, la parotidomegalia y la
vasculitis(295-298). Por otra parte, se ha descrito mayor afección articular,
fenómeno de Raynaud, vasculitis cutánea, afección tiroidea y positividad para
ANA, FR y anti-Ro/SS-A en aquellos con anti-La/SSB, además de una posible
asociación con linfopenia y trombocitopenia.
Lo habitual es que la detección de anticuerpos anti-La esté invariablemente
asociada a la presencia de anticuerpos anti-Ro, aunque en cerca de un 5% de
casos podemos observar anticuerpos anti-La en pacientes con anticuerpos
anti-Ro negativos.
1.5. Factor reumatoide
El FR es una inmunoglobulina IgM dirigida contra la fracción Fc de
inmunoglobulinas autólogas circulantes IgG. En la mayoría de los estudios
realizados en pacientes con SSp se ha demostrado un porcentaje elevado de
positividad para el FR, cercana al 50%. La prevalencia de FR en nuestra serie
es cercana al 40%. Sin embargo, son pocos los trabajos que han analizado la
asociación entre la presencia de FR y las manifestaciones clínicas e
inmunológicas del SSp.
Los escasos trabajos que han analizado la relación entre el FR y las
manifestaciones extraglandulares del SSp, han descrito una asociación entre el
FR y el flujo salival estimulado, la infiltración linfocitaria en glándula salival, e
incluso se ha descrito que los linfomas de glándulas salivales en pacientes con
SSp se originan en células B productoras de FR. En nuestros pacientes hemos
136
observado una relación estadísticamente significativa con la presencia de
afección articular, vasculitis cutánea, positividad para Ro/La y crioglobulinas. Es
posible que en algunos pacientes con SSp, la detección de FR esté en relación
con la presencia de crioglobulinemia, reflejando la actividad de tipo FR que
poseen las crioglobulinas mixtas.
También es obligado realizar diagnóstico diferencial con la artritis reumatoide,
sobre todo si los valores de FR son muy elevados o el paciente presenta
artritis.
Ante estas situaciones puede ser de utilidad evaluar la presencia de
autoanticuerpos
como los anticuerpos anticitrulinados (anti-CCP) que han
demostrado ser marcadores específicos para el diagnóstico de la AR con una
sensibilidad del 82% y una especificidad de entre el 96-98% en contraste con la
menor especificidad que posee el FR en los pacientes con AR (74%), o en los
pacientes con SSp, que se observa entre el 40 y el 70% según las series (349 y
350). Diversos estudios describen una baja prevalencia de los anti-CCP (entre
el 7,5% y el 9,9%) en pacientes con SSp (349-355). En algunos casos se
trataba de pacientes con una importante artritis inflamatoria, inclusive con
erosiones, pero que no llegaban a cumplir criterios de AR (351). Tal vez, la
positividad de anti-CCP en pacientes con SSp pueda ser el predictor de una
futura progresión a una AR o simplemente una expresión del proceso
inflamatorio del tejido sinovial (353,355).
1.6. Crioglobulinas.
Las crioglobulinas son inmunoglobulinas circulantes que precipitan in vitro con
el frío. Su prevalencia en los pacientes con SSp oscila entre el 5 y el 15%. El
137
papel de las crioglobulinas en el SSp se centra en tres importantes aspectos:
su clara relación con manifestaciones clínicas de tipo vasculítico, su asociación
con el VHC (obliga a descartar dicha infección en todo paciente con SSp y
crioglobulinemia) y finalmente, su carácter predictivo en el posible desarrollo a
linfoma. Los estudios que han analizado la asociación de las crioglobulinas con
las manifestaciones clínicas del SS primario muestran una estrecha relación
con la presencia de manifestaciones
vasculíticas (vasculitis cutánea,
neuropatía periférica o glomerulonefritis) y alteraciones inmunológicas como la
hipocomplementemia o el FR (303-305). Posiblemente su principal papel sea el
carácter predictivo de morbilidad y mortalidad.
2.
AUTOANTICUERPOS
TÍPICOS
DE
OTRAS
ENFERMEDADES
AUTOINMUNES: SIGNIICADO CLÍNICO
El diagnóstico de las EAS es un desafío clínico basado en la aplicación de
acuerdos internacionales establecidos como criterios de clasificación, que con
frecuencia
combinan
diversas
manifestaciones
órgano-específicas
con
hallazgos de autoanticuerpos circulantes. Aunque estos criterios se utilizan con
frecuencia para diferenciar EAS de procesos no autoinmunes, la diferenciación
entre las EAS es más compleja, dado que algunos pacientes pueden presentar
patrones similares de expresión de la enfermedad. En estos casos, la
presencia de un autoanticuerpos específico relacionado con una EAS puede
ser útil en la confirmación del diagnóstico. Sin embargo, en algunas EAS existe
una hiperreactividad de células de manera predominante, lo cual conlleva a la
presencia de múltiples autoanticuerpos y de éstos, el SS primario presenta uno
de los patrones inmunológicos más heterogéneos. El significado clínico de los
138
autoanticuerpos en el SS, considerados típicos de otra EAS es controvertido.
Nosotros
identificamos
224
casos
previamente
reportados
(296,
300,301,356,383).
Hemos descrito un total de 82 pacientes con SS primario que presentaban
anticuerpos relacionados con LES, SAF, ES, EMTC y vasculitis. El análisis
conjunto de estos 306 casos nos lleva a sugerir que el significado clínico de
esta
superposición
inmunológica
varía
ampliamente,
con
algunos
autoanticuerpos relacionados a datos clínicos y analíticos sugestivos de una
EAS diferente del SS, mientras que otros tienen una relevancia clínica
aparentemente menor.
Algunos autores sugieren que la presencia de SS influye en la expresión clínica
de otras EAS como por ejemplo, aumentando la fatiga o el riesgo de linfoma
(384).
2.1. Significado clínico de marcadores inmunológicos relacionados con
LES
Solo dos trabajos han analizado el significado clínico de los anticuerpos antiDNA en pacientes con SS primario. Satoh y col (300) describieron a una mujer
anciana con SS primario que presentaba anticuerpos anti-Sm y anti-DNA
previos al desarrollo de un LES asociado, mientras que Zufferey y col (301)
describieron el desarrollo de LES en 2 de 4 pacientes con SS primario en los
cuales los anticuerpos anti-DNA fueron detectados entre 2 a 11 años después
del diagnóstico de SS primario. El principal criterio de clasificación del LES, los
autoanticuerpos anti-DNA fueron encontrados en un total de 26 pacientes con
SS primario (21 de nuestra serie y los 5 casos mencionados anteriormente) el
139
ANA era positivo en todos los casos, leucopenia en 14 (54%) y el compromiso
articular en 9 (35%), mientras que otros criterios característicos como
compromiso cutáneo específico del LES, compromiso renal y del sistema
nervioso central (SNC) fueron poco frecuentes. Después de un seguimiento
medio de 6 años (promedio entre 2 a 11 años), 8 (31%) de los 26 pacientes
SS-DNA cumplieron 4 o más de los criterios de clasificación para LES y 10
(38%) cumplieron 3 criterios (LES-like). Recientemente, Manoussakis y col.
(366) describieron las características clínicas de 26 pacientes con coexistencia
de LES y SS. En comparación con los pacientes con LES, los pacientes SSLES eran de más edad y tenían mayor frecuencia de algunas características
(fenómeno de Raynaud, FR y anticuerpos anti Ro/La) pero una baja frecuencia
de otras (glomerulonefritis y trombocitopenia), Son varios los autores que
coinciden con estos datos y remarcan que en estos pacientes, la evolución del
LES es mucho más benigna que en los pacientes sin SS lo que conlleva como
consecuencia
menor agresividad en el tratamiento (366,385,386). Los
autoanticuerpos no fueron de utilidad en la distinción entre los pacientes con
LES y los pacientes SS-LES. En comparación de los pacientes con SS
primario, los pacientes con SS-LES tenían una forma de presentación clínica
muy similar. En un editorial acompañante, David Isenberg (387) deja entrever la
superposición sustancial en las características clínicas y serológicas del SS
primario y el LES y las consecuentes dificultades para lograr una clara
distinción entre las enfermedades con los correspondientes criterios de
clasificación. Así pues, existe una delgada línea que separa el SS primario y el
SS-LES en pacientes mayores de 50 años (387,388), dado que las principales
características relacionadas al LES encontradas en los pacientes SS-LES
140
(ANA, compromiso articular y citopenias) se observan frecuentemente en el SS
primario (97,130,209,389-390). Sin embargo, algunos pacientes SS-DNA
pueden desarrollar durante su seguimiento una superposición con el LES,
especialmente en aquellos con compromiso articular o leucopenia.
Los anticuerpos anti-Sm raramente son hallados en pacientes con SS primario,
con solo 9 casos informados (6 de nuestra propia serie). Después de un
promedio de seguimiento cercano a los 5 años, los 3 pacientes SS-Sm
previamente reportados desarrollaron LES, mientras que 5 de 6 pacientes SSSm presentaron una enfermedad LES-like con el cumplimiento de 3 criterios, 4
presentaban citopenias y 1 artritis sumados a los dos criterios inmunológicos,
ANA y anti-Sm). Los 9 pacientes SS-Sm tenían anticuerpos anti-DNA
negativos. Nuestros resultados sugieren que los anticuerpos anti-Sm son un
evento inmunológico infrecuente, con lo cual, no recomendamos incluir los
anticuerpos anti-Sm en el seguimiento inmunológico de rutina de los pacientes
con SS primario.
2.2. Significado clínico de los marcadores inmunológicos relacionados
con el SAF
Los anticuerpos antifosfolipídicos son los autoanticuerpos atípicos más
frecuentemente detectados en el SS primario, con un total publicado de 134
pacientes con AAF, incluyendo los 36 casos descritos en nuestra tesis.
Considerando lo frecuente de su hallazgo, su asociación con manifestaciones
relacionadas con el SAF es muy infrecuente. Solo 13 (10%) de los pacientes
SS-AAF presentaron eventos trombóticos, 12 (9%) trombocitopenia, 8 (6%)
pérdida fetales, 2 (1,5%) livedo reticularis y 1 (1%) anemia hemolítica). De
141
acuerdo con los criterios de clasificación de 1999 (391), solo 12 (9%) de los
134 pacientes SS-AAF presentaron un SAF asociado. Aunque la mayoría de
los autores sugieren que los AAF deberían ser considerados marcadores
inmunológicos inespecíficos en los pacientes con SS primario, el análisis de las
características clínicas e inmunológicas de estos 134 pacientes muestra una
relevancia clínica mayor a la supuesta previamente. En primer lugar, estos
pacientes presentaron un perfil diferente de AAF en comparación con el SAF,
con una detección muy poco frecuente de Acl IgM (357,361,362). En segundo
lugar, en una cuarta parte de estos pacientes con SS-AAF mostró un espectro
heterogéneo de manifestaciones relacionadas con el SAF; Incluyendo
pacientes con historia protrombótica pero con solo una determinación positiva
aislada de AAF, pacientes con características hematológica (fundamentalmente
trombocitopenia y menos frecuentemente anemia hemolítica), pacientes con
AAF pero con complicaciones obstétricas no incluidas en los criterios
clasificatorios actuales (menos de 3 pérdida fetales) como también los 12
pacientes que cumplían los criterios clasificatorios para SAF. Aunque solo el
3% de los pacientes con SS primario presentaron un SAF asociado, los AAF
son detectados en alrededor del 25% de los casos. También se han descrito
pacientes con compromiso del SNC con síndrome parkinsoniano que
presentaban niveles altos de anti2GP1 IgG, autoanticuerpo fuertemente
relacionado con los anticuerpos aCL. (392)
Contrariamente, en los pacientes con LES, los AAF son detectados en el 43%
(393) mientras que el 15% cumple los criterios clasificatorios de SAF (393,394).
La coexistencia del SS primario y el SAF debería ser considerada como un
142
evento infrecuente (pero no excepcional) que se produce en uno de cada diez
pacientes con SS con AAF positivos.
Por esta razón, nosotros no recomendamos la determinación de manera
rutinaria de los AAF en los pacientes con SS primario excepto en aquellos con
características clínicas específicas (trombosis o abortos a repetición) o
analíticas (trombocitopenia, anemia hemolítica).
2.3. Significado clínico de marcadores inmunológicos relacionados con
ES
En esta tesis hemos descrito 2 pacientes con SS y anticuerpos anti-Scl 70.
Ningún estudio previo ha analizado la prevalencia y el significado clínico de
estos autoanticuerpos en pacientes con SS primario, y solo existen dos casos
aislados de reportes de pacientes en los que coexiste SS y ES (395). Ninguno
de estos 4 pacientes presentaron características clínicas sugestivas de ES,
sugiriendo que estos autoanticuerpos tienen un escaso significado en el SS
primario.
Contrariamente, hemos demostrado que los ACA tienen una alta prevalencia y
un mayor significado clínico en los pacientes con SS primario, con un total de
48 casos informados (incluyendo nuestros 8 pacientes). El análisis conjunto de
estos 48 pacientes sugiere un patrón específico de expresión clínica y
evolución. Clínicamente, el análisis de los 38 pacientes SS-ACA con una
adecuada
descripción,
mostró
como
características
predominantes
el
fenómeno de Raynaud y las telangiectasias, las cuales fueron observadas en el
61% de los pacientes. Inmunológicamente, el patrón predominante consistió en
títulos altos de ANA con una baja prevalencia de FR (28%) y especialmente de
143
anticuerpos anti-Ro/La (7%). Durante el seguimiento, se describió el desarrollo
de ES limitada en 7 (25%) de los 28 pacientes, caracterizada por la aparición
de cambios cutáneos incipientes de esclerodactilia. De esta manera, nosotros
recomendamos realizar la determinación de ACA de manera rutinaria en
pacientes con SS primario y fenómeno de Raynaud, especialmente en aquellos
casos con altos títulos de ANA y anticuerpos anti-Ro/La negativos, debido a
que una cuarta parte de estos puede desarrollar una ES limitada coexistente.
Los pacientes SS-ACA pueden presentar un subgrupo clínico específico que
inicialmente puede ser clasificado como que tienen un SS primario, pero con
una alta probabilidad de desarrollar durante su seguimiento, una ES limitada
asociada. En estos pacientes, recomendamos durante sus controles, realizar
un examen físico en búsqueda de esos incipientes cambios cutáneos que
sugieren una ES localizada, un análisis capilaroscópico subungueal y un
seguimiento clínico cercano para poder detectar el posible desarrollo de
manifestaciones gastrointestinales o pulmonares sugestivas de ES. Asimismo,
existen descripciones de que estos pacientes constituirían un subgrupo de alto
riesgo de sufrir manifestaciones extraglandulares y linfoma (396) lo que
refuerza aún más la necesidad de un seguimiento exhaustivo. Algunos autores
sugieren además la detección de anticuerpos contra antígenos centrómero
específico (CENP-C y CENP-B) determinando que el reconocimiento de estos
patrones difiere marcadamente entre los pacientes con SSp y en aquellos con
esclerodermia limitada (397).
2.4. Significado clínico de los marcadores inmunológicos relacionados
con la EMTC.
144
Solo dos estudios han analizado específicamente la presencia de anticuerpos
anti-RNP en pacientes con SS primario, detectando una prevalencia general
del 17% (296,367). El análisis de las características clínicas de los 30 pacientes
con SS y anticuerpos anti-RNP con una adecuada descripción (incluyendo
nuestros 10 pacientes) mostró un patrón específico de expresión de
enfermedad, definido por una alta frecuencia de fenómeno de Raynaud (57%
de los pacientes), edema de manos en el 27% de los casos y miositis en el
10%. Sin embargo, ningún paciente cumplió los criterios de clasificación de la
EMTC. Desde la introducción de los criterios Europeos de 1993, la coexistencia
de SS primario y la EMTC ha sido descrita muy raramente, con solo tres
pacientes publicados (398-400). Nuestros hallazgos, sugieren que menos del
5% de los pacientes con SS primario pueden presentar un anticuerpo anti-RNP,
asociado en algunos casos con características clínicas incluidas en los criterios
de clasificación de la EMTC (fenómeno de Raynaud, edema de manos y/o
artritis). Por lo que la descripción de una EMTC definida en un paciente
diagnosticado de SS primario, es un evento infrecuente y la determinación
rutinaria de anticuerpos anti-RNP en estos pacientes, no es recomendable.
2.5. Anticuerpos relacionados con vasculitis sistémica.
Incluyendo nuestros 13 casos, se han descrito un total de 59 pacientes con SS
y ANCA positivos. Se destacan tres aspectos específicos del significado clínico
de estos autoanticuerpos en
pacientes con SS primario: la prevalencia de
patrones diferentes de ANCA y especificidades de ELISA, la asociación con
características extraglandulares específicas del SS
y la superposición con
vasculitis sistémica. En primer lugar, los ANCA, han sido detectados en 36
145
(19%) de los 194 pacientes con SS primario incluidos
los
4 de estudios
previos (369,370,374,401) aunque, nosotros encontramos una prevalencia
menor (6%) en nuestros pacientes. Los patrones de IFI observados en los 59
casos informados fueron pANCA en 47 (80%), mientras que el patrón atípico
fue descrito en 11 (9%) y el cANCA en un caso (378). Las especificidades de
los ANCA fueron analizadas en 20 casos, donde se observó MPO en 15 (371
,372,374,376,377), lactoferrina en 4 (374) y PR3 en uno (378). Las
características clínicas de los pacientes SS-ANCA han sido detalladas en 19 de
59 casos, incluida la alta prevalencia de características extraglandulares como
el fenómeno de Raynaud y el compromiso pulmonar en alrededor del 50% de
los casos, glomerulonefritis necrotizante, neuropatía periférica o vasculitis
cutáneas en el 20-30% de los pacientes SS-ANCA , presentando una
importante expresión inmunológica, con altos títulos de ANA positivo, antiRo/La positivo y/o FR en el 71% de los casos. Por el contrario, la asociación
de una vasculitis coexistente debe ser considerada como excepcional. Uno de
nuestros pacientes desarrolló una poliangeítis microscópica asociada (PAM);
solo han sido reportados previamente 2 casos similares (378,402). Radaeli y
col (402) describieron la coexistencia del SS primario y la PAM en una mujer de
72 años con yeyunitis ulcerativa, mientras que Young y col (378) describieron
un paciente con SS primario, enfermedad cavitaria pulmonar y cANCA-PR3,
sugiriendo una asociación entre la granulomatosis de Wegener y el SS.
Estudios recientes describen otros tres casos de pacientes con SSp y
presencia de ANCA con compromiso extraglandular (vasculitis cutánea
leucocitoclástica con glomerulonefritis membranosa, eritema elevatum diutinum
y nefritis intersticial); todos presentaban diferentes patrones de IFI.(L,LL,LL1)
146
El significado clínico de los ANCA en pacientes con SS primario puede ser
resumido por una gran prevalencia de patrón pANCA (con MPO positivo en
menos del 20% de los casos), una alta frecuencia de características
extraglandulares e inmunológicas y una rara asociación con vasculitis asociada
con ANCA. Esto sugiere que la determinación de rutina de ANCA en pacientes
con SS primario debe estar limitada a aquellos pacientes con una probable
vasculitis
sistémica
asociada
(compromiso
inflamatorio
pulmonar,
glomerulonefritis, isquemia intestinal, púrpura o úlceras cutáneas).
3. INFLUENCIA DE LA DEFICIENCIA GENÉTICA DE MBL EN EL PERFIL
INMUNOLÓGICO DEL PACIENTE CON SÍNDROME DE SJÖGREN
De acuerdo a los resultados de la presente tesis doctoral, los genotipos
deficientes de lectina ligada a manosa (MBL) se asocian en el síndrome de
Sjögren primario
con una expresión sistémica e inmunológica leve de la
enfermedad.
La MBL es una proteína de origen hepático del tipo C de la lectinas que se une
con ciertos carbohidratos expresados en la superficie de los patógenos, células
huésped dañadas y complejos inmunes (403). Esto, activa las MASP y se
produce entonces la formación de una C3 convertasa, la cual facilita la
eliminación de patógenos por opsonofagocitosis o lisis mediada por
complemento. Los niveles bajos de MBL se han relacionado con una respuesta
inmune innata inadecuada y aumento del riesgo de infección, especialmente en
sujetos inmuno comprometidos (404). De todas formas, su posible participación
en la susceptibilidad a la respuesta autoinmune es poco clara. Estudios
experimentales han demostrado que los modelos murinos con MBL deficiente
147
no
desarrollaron
una
gran
cantidad
de
procesos
autoinmunes
(glomerulonefritis, ANA y títulos de DNAds) en comparación con ratones
controles cruzados (405). En estudios clínicos de pacientes con LES, la
investigación de un posible papel patogénico de la deficiencia de MBL
inicialmente focalizado en el hipotético aumento del riesgo de infección, tuvo
resultados controvertidos (406,407). Sin embargo, recientemente se ha
retomado el interés por la posible influencia de la deficiencia de MBL en la
expresión clínica del LES y varios trabajos han descrito una estrecha
asociación con la enfermedad cardiovascular, el daño crónico y el SAF
(408,409,410).
En relación a los estudios de la susceptibilidad genética en el SS primario,
estudios recientes sugieren que puede ser de interés
la investigación del
significado clínico de las variantes de los alelos de las MBL. Por otro lado,
estudios murino experimentales han demostrado la sobre expresión del gen AMBL en córneas (411) y la infiltración linfocitaria de las glándulas salivares en
el modelo murino MBL-null (405). Además, estudios clínicos recientes
destacaron el papel clave de la hipocomplementemia en la expresión de las
enfermedades sistémicas y en el desarrollo del SS primario (412-413). Estudios
preliminares de Finlandia, Japón y Australia sobre la prevalencia de los
genotipos A/A, A/0 y 0/0 en el SS primario, centrados principalmente en el
análisis de las posibles diferencias en la prevalencia de estos genotipos
respecto del grupo control, obtuvieron resultados contrastantes (49,414,415).
Wang y col. (49) hallaron una menor frecuencia de polimorfismos del codón 54
en los pacientes con SS en comparación con los grupos controles, mientras
que Anttonieni y col. (414) y Mullighan y col. (415) no encontraron diferencias
148
estadísticamente significativas. En esta tesis, hemos incluido genotipos
adicionales de MBL (analizando posiciones polimórficas en la región promotora
junto con aquellas de los codones 52,54 y 57) y hallamos genotipos MBL
deficientes en el 15% de los pacientes con SS primario, una prevalencia similar
a la que se encontró en pacientes con LES (20%) y controles sanos (18%).
Esto sugiere que los polimorfismos de MBL deficientes tienen una pequeña
influencia en la susceptibilidad genética para el SS primario.
Contrariamente, encontramos que los genotipos de MBL estaban asociados
con la expresión clínica e inmunológica del SS primario. Clínicamente, nuestros
pacientes portadores de genotipos deficientes de MBL se caracterizaron por un
compromiso menos severo, con una tendencia estadística hacia una frecuencia
menor de compromiso en la gammagrafía parotídea y una prevalencia
significativamente menor de compromiso extraglandular. Algunos estudios
sugieren que niveles altos de MBL están relacionados con daño tisular (416) y
que niveles altos de MBL en pacientes portadores del genotipo “wild”de MBL
puede facilitar el daño tisular (417). Se podría proponer la hipótesis que en el
SS, niveles suficientes de MBL podrían ser necesarios para inducir daño
mediado por autoinmunidad, mientras que los pacientes portadores de los
genotipos deficientes de MBL podrían estar protegidos contra un compromiso
autoinmune grave. Entonces, bloqueando de manera hipotética la vía de las
MBL se podría reducir el daño autoinmune crónico en pacientes con SS, con
disminución de los niveles de MBL lo que conduciría a un grado bajo de
activación del complemento e inflamación, como se sugiere en nuestros
pacientes portadores de los genotipos deficientes de MBL, dado el bajo nivel
sérico de reactantes de fase aguda y de citoquinas proinflamatorias.
149
Los pacientes con SS primario portadores de genotipos deficientes de MBL
tienen una baja frecuencia de autoanticuerpos positivos, incluyendo ANA, FR y
anticuerpos anticardiolipinas y especialmente una baja prevalencia de
anticuerpos anti-Ro/La. Estudios recientes encontraron que los pacientes con
LES portadores de genotipos deficientes de MBL tienen una alta frecuencia de
anticuerpos anti-DNAds, anti-Ro/La, pero una baja frecuencia de anticuerpos
anticardiolipinas, anti-RNP y anti-Sm en comparación con los pacientes con
LES portadores de genotipos no deficientes (418,419). Esto sugiere que los
genotipos de MBL pueden inducir diferentes patrones de autoanticuerpos en
cada enfermedad autoinmune. Por lo tanto, niveles altos de MBL pueden ser
importantes en iniciar la respuesta autoinmune contra antígenos Ro y La en
pacientes con SS primario.
Ninguno de nuestros pacientes portadores de genotipos deficientes de MBL
tenía niveles bajos de C3/C4 o crioglobulinas positivas, los cuales son claves
pronósticas en pacientes con SS primario. Esto es consistente con el papel
funcional de las MBL en la activación del complemento. La disfunción de la vía
de las MBL en portadores de variantes alélicas se asocia con pocos ligando de
MBL ligados a un aumento relativo de la masa molecular baja de las MBL.
Roos y col. (420) hallaron que el suero de pacientes con mutaciones en el gen
MBL2 mostraba una activación significativamente menor de C4 para IgA y
manosa que el suero de individuos con el genotipo denominado wild o
“salvaje”. Además, Seelen y col. (421) encontraron que pacientes con variantes
alélicas de MBL tenían un empeoramiento en la capacidad para activar C4
exógeno para los complejos MBL/MASP unidos a manosa, como así también
un empeoramiento en la capacidad para activar toda la cascada del
150
complemento sobre la unión de la MBL a la manosa. Estudios histológicos
demostraron un aumento en el nivel de heterogeneidad de los sitios de unión
para la manosa en las glándulas salivares de los pacientes con SS (422),
sugiriendo que la heterogeneidad genética de la MBL puede influenciar el
grado de daño e inflamación autoinmune.
4. IMPLICACIONES EN LA PRÁCTICA CLÍNICA: DEL LABORATORIO AL
PACIENTE
4.1. Implicaciones para la clasificación y el diagnóstico del SS.
Los diferentes criterios frecuentemente utilizados para el diagnóstico de SS
primario llevan a visiones diferentes de la enfermedad. Los criterios
Americanos
(423),
los
cuales
son
más
específicos,
identifican
fundamentalmente pacientes con una gran expresión extraglandular e
inmunológica. Contrariamente, los criterios Europeos de 1993 (180) permiten el
diagnóstico del SS con biopsia de glándulas salivares negativas e inmunología
negativa. Los criterios de clasificación recientes Europeos-Americanos del 2002
(424) ocupan una posición intermedia, incluyendo tanto una biopsia de
glándulas salivares negativas como Ro/La positivos como criterios obligatorios.
Nosotros consideramos que esta modificación de criterios es en la actualidad la
más apropiada para el diagnóstico de SS primario, aunque a la luz de los
resultados de la presente tesis, recomendamos la inclusión de ANA (a títulos 1/80) dentro de los criterios inmunológicos obligatorios de los criterios del 2002.
4.2. Presencia de autoanticuerpos atípicos: ¿qué indican?
151
Nuestros resultados sugieren que las pruebas para autoanticuerpos atípicos
pueden ser de utilidad diagnóstica para determinar una posible superposición
entre el SS primario y otra EAS. Aunque todos nuestros pacientes con
autoanticuerpos atípicos fueron clasificados inicialmente como que tenían un
SS primario (la mayoría de ellos cumplían de manera restringida los criterio de
clasificación del 2002), un 20% cumplieron los criterios de clasificación para
una EAS adicional durante el seguimiento. Esto sugiere que solo la evolución
de la enfermedad en estos pacientes, con el desarrollo de nuevas
características únicas e inmunológicas de otra EAS, muestra que es crítica la
diferenciación entre el SS primario y el SS asociado a otra EAS y que estos
pacientes con SS con anticuerpos atípicos, requieren un seguimiento más
estrecho. Sin embargo, el riesgo de desarrollar una EAS adicional difiere de
acuerdo al autoanticuerpo que esté presente al momento del diagnóstico de SS
“primario”. Los pacientes que tienen anti-DNA y ACA positivos, tienen un riesgo
mayor de desarrollar una EAS y requieren un seguimiento cercano en virtud de
detectar datos clínicos o analíticos sugestivos de un LES o una ES coexistente.
La evolución de otra EAS parece ser muy infrecuente en los pacientes que
presentan AAF y ANCA (a pesar de su alta prevalencia) y ha sido un evento
excepcional en el caso del anti-RNP, anti-Sm, anti-Scl 70 y anti-Jo1. Nuestros
resultados, sugieren que los autoanticuerpos atípicos deben ser buscados, solo
en los pacientes con SS primario que presenten un perfil clínico –inmunológico
específico
o cuando aparezcan durante el seguimiento características
específicas clínicas o analíticas sugestivas de una EAS superpuesta.
En resumen, esta tesis muestra una superposición inmunológica en el 20% de
los pacientes con SS primario (definida como la presencia de autoanticuerpos
152
considerados típicos de otras EAS). Sin embargo, el significado clínico de estos
autoanticuerpos atípicos en el marco de un SS primario varía ampliamente
dependiendo de los autoanticuerpos detectados, con un amplio espectro de
prevalencia, patrones clínicos de expresión de enfermedad y evolución hacia
una EAS coexistente. La prevalencia de estos autoanticuerpos no se
correlaciona con su significado clínico. Así, los autoanticuerpos atípicos más
frecuentemente detectados en el SS primario son los AAF y los ANCA con un
rango de prevalencia del 10 al 25%, pero dentro de este subgrupo, coexisten
SAF o vasculitis sistémica
solo
entre un 5 al 10% de los casos. Por el
contrario, los anti-DNA y los ACA tienen una prevalencia de solo el 5 al 10%
pero están más estrechamente relacionados a datos clínicos y analíticos
sugestivos de un LES y una ES asociados respectivamente, llevando al
cumplimiento de los criterios de clasificación para esas enfermedades en más
del 25% de los casos. Finalmente, los anti-RNP, anti-Scl 70 y anti-Jo1 tienen
una prevalencia menor del 5% y raramente se asocian al desarrollo de otra
EAS, sugiriendo que su implicancia clínica en los pacientes con SS primario es
baja.
Existe una muy llamativa superposición clínica e inmunológica entre el SS
primario y otras EAS. Sin embargo, el significado clínico de estas
características de superposición no está bien establecido. La principal
problemática clínica en los pacientes con SS incluyen la artritis, el fenómeno
de Raynaud, características cutáneas (LECS, púrpura, livedo reticularis,
eritema nodoso), fibrosis pulmonar o citopenias (leucopenia y trombocitopenia).
Inmunológicamente,
los
pacientes
con
SS
presentan
con
frecuencia
autoanticuerpos incluidos en los criterios de clasificación de otras EAS (ANA,
153
AAF, FR) o estrechamente relacionados con
vasculitis sistémicas (ANCA,
crioglobulinas).
El mayor grado de superposición se produce entre el LES, AR, ES y EMTC.
Con respecto al LES, existen fundamentalmente dos problemas diagnósticos:
la diferenciación entre LES de comienzo en el anciano y el SS primario y el
significado clínico del LECS en pacientes con SS primario. En pacientes que se
presentan con síndrome seco, artritis y FR en ciertas oportunidades es difícil de
determinar cuando estos pacientes tienen SS primario con compromiso
articular o AR asociada con SS. Con respecto a la ES, algunos pacientes que
presentan fenómeno de Raynaud tienen ACA positivos, en cuyo caso, podría
sospecharse una presentación temprana de ES limitada. Un estudio
multicéntrico reciente demostró que las enfermedades autoinmunes que más
se asocian con la ES son el SS y la tiroiditis, siendo la frecuencia de dicha
asociación del 12% y del 6% respectivamente. (425)
Finalmente, pacientes con SS primario pueden presentar manifestaciones
clínicas que incluyen criterios de clasificación de la EMTC, tales como edema
de manos, sinovitis y fenómeno de Raynaud, con lo que la diferenciación entre
el SS y la EMTC puede ser difícil.
Otras situaciones de superposición ocurren con menor frecuencia. Ellas
incluyen la sarcoidosis (forma de comienzo de un síndrome semejante al SS
como una manera de presentación de la sarcoidosis versus la coexistencia de
dos enfermedades), vasculitis sistémica (SS asociado a MVV, crioglobulinemia)
y SAF (características relacionadas con el SAF). Las asociaciones entre el SS
primario y otras EAS como las miopatías inflamatorias, enfermedad de Still de
154
comienzo en el adulto, policondritis recidivante o enfermedad de Behçet son
muy infrecuentes, sugiriendo una asociación casual o dos EAS independientes.
Estudios recientes han analizado el significado clínico de los autoanticuerpos
considerados característicos de otras EAS en pacientes con SS primario.
Nosotros encontramos una superposición inmunológica en el 20% de los
pacientes con SS primario. El significado clínico de estos autoanticuerpos
atípicos varía ampliamente, con un amplio rango de prevalencia, patrones
clínicos de expresión de enfermedad y evolución entre las EAS coexistentes .
Sin embargo, la prevalencia de estos autoanticuerpos no se correlaciona con
su significado clínico, aunque algunos autores sugieren que una detección
cuantitativa y más sensible de autoanticuerpos podría revelar un marcador
biológico de la actividad de la enfermedad y de esta manera permitir una mayor
comprensión de la patogénesis de la propagación de la respuesta de
autoanticuerpos (426)
Los anticuerpos antifosfolipídicos, los ANCA y las crioglobulinas son halladas
con frecuencia en los pacientes con SS primario, con un rango de prevalencia
de entre el 10 y el 20%, pero entre este subgrupo de pacientes, la coexistencia
del SAF o de una vasculitis sistémica solo es detectada en alrededor del 10%
de los casos. Contrariamente, los anti-DNA y los ACA tienen una prevalencia
de solo el 5 al 10% pero se relacionan más estrechamente con otras
características de LES y de ES, respectivamente, llevando al cumplimiento de
los criterios clasificatorios para esas enfermedades en más del 25% de los
casos. Finalmente, los anti-Sm, anti-RNP y anti Scl70 tienen una prevalencia
menor del 5% y raramente se asocian con el desarrollo de una EAS, sugiriendo
que su significado clínico es bajo en pacientes con SS primario.
155
Esto sugiere que estos autoanticuerpos atípicos deberían ser determinados en
pacientes con SS primario que presenten perfiles clínicos e inmunológicos
sugestivos
de
una
superposición
o
cuando
presentes
características
específicas de una EAS durante el seguimiento .
La amplia variedad de manifestaciones clínicas e inmunológicas presentada
por
los pacientes con SS primario con frecuencia ocasiona problemas
diagnósticos con otra EAS, especialmente con el LES, AR y la ES limitada.
Estas superposiciones marca la diferenciación entre el SS primario y el SS
asociado con EAS y las presentaciones LES-like de algunas EAS, sugiriendo
que los criterios de clasificación actuales son útiles en la diferenciación entre
procesos
autoinmunes
y
no
autoinmunes,
pero
fracasan
para
una
diferenciación clara entre las EAS.
4.3. Utilidad del perfil inmunológico en el diagnóstico diferencial de la
afección hepática en el paciente con síndrome de Sjögren
Nuestros resultados muestran que ante la detección de un perfil hepático
alterado en un paciente con SS, se debe realizar un proceso de diagnóstico
secuencial. El primer paso es descartar procesos no asociados con el SS,
principalmente el uso crónico de drogas potencialmente hepatotóxicas,
esteatosis y enfermedades cardiopulmonares crónicas, todas situaciones que
son encontradas frecuentemente en los pacientes ancianos. El segundo paso
es diferenciar entre enfermedad hepática viral y autoinmune. La evaluación de
factores epidemiológicos puede ser de ayuda. Por ejemplo, la infección por el
HCV es detectada más frecuentemente en pacientes con SS de la zona del
Mediterráneo que en aquellos pacientes del Norte Europeo (336). Igualmente,
156
el diagnóstico del HCV es más frecuente en pacientes con SS, hombres y
ancianos mientras que las mujeres con SS y jóvenes tienden a ser más
proclives a tener una enfermedad hepática autoinmune asociada. El tercer
paso es el perfil hepático analítico, aunque en nuestra tesis, esto no fue útil
para la diferenciación entre HCV y enfermedad autoinmune relacionada con
enfermedad hepática. El cuarto paso es el perfil inmunológico, el cual juega un
papel clave en la diferenciación entre las principales etiologías; los pacientes
con infección crónica por el HCV tienen una mayor frecuencia de
crioglobulinas, hipocomplementemia y autoanticuerpos (ANA, AML, Ro y La).
En cuanto a los pacientes con SS, con enfermedad hepática autoinmune, la
existencia de AMA con un patrón específico M2 indica CBP, mientra que títulos
altos de ANA y anti ML sugieren HAI tipo 1.
En conclusión, la infección crónica por HCV es la principal causa de
compromiso viral en nuestros pacientes con SS, con una prevalencia del 13%
casi tres veces mayor a lo observado para el compromiso autoinmune hepático
(CBP, HAI tipo 1). No existen diferencias en el perfil hepático analítico o en las
principales manifestaciones extraglandulares del SS cuando se comparan los
dos tipos de compromiso hepático, siendo el patrón inmunológico, el principal
factor en la identificación de compromiso viral (predominio de crioglobulinas e
hipocomplementemia) y autoinmune (alta frecuencia de autoanticuerpos). El
diagnóstico diferencial de enfermedad hepática en pacientes con SS primario
(viral dado que los dos procesos tienen un enfoque terapéutico y pronóstico
diferente versus autoinmune) es clínicamente importante, debido a que los dos
procesos tienen un enfoque terapéutico y pronóstico diferente.
4.4. Significado de la deficiencia de MBL en la práctica clínica
157
Nuestros datos sugieren que el polimorfismo de la MBL tiene una influencia
pequeña en la susceptibilidad genética para el SS primario, pero mucha más
influencia en la expresión clínica e inmunológica de la enfermedad, con los
genotipos de MBL deficiente asociándose con una enfermedad leve. El posible
papel protector de los niveles bajos de MBL en los procesos autoinmunes
inflamatorios es una hipótesis propuesta por Casanova y Abel (427]) y apoyada
por estudios genéticos experimentales y clínicos recientes. En primer lugar, la
extensión global de los haplotipos MBL2 deletéreos sugiere que los portadores
de los genotipos deficientes de MBL pueden ser potencialmente beneficiados y
no perjudicados (428). En segundo lugar, el modelo murino MBL deficiente
presentaba una significativa protección contra el
daño por reperfusión del
músculo esquelético (429). En tercer lugar, los pacientes con niveles bajos de
MBL se encuentran protegidos contra algunas infecciones intracelulares como
la tuberculosis (430), leishmaniasis (431) o VIH (432). En cuarto lugar, algunos
pacientes con enfermedades autoinmunes como la cirrosis biliar primaria tienen
una mayor frecuencia de genotipos altos de MBL (433). Tomando todo en
consideración, estos datos sugieren que la deficiencia de MBL puede ofrecer
una cierta protección contra el desarrollo de algunos procesos inflamatorios o
autoinmunes como el SS primario. Sin embargo, estudios recientes han
demostrado que la deficiencia de MBL estaría asociada con un aumento de la
susceptibilidad a los eventos cardiovasculares y trombóticos (408,409,410).
Esto sugiere que la deficiencia de MBL puede tener un papel diferente en cada
enfermedad autoinmune.
Esta tesis es el primer estudio que analiza la prevalencia y el significado clínico
de la variabilidad genética de las MASP-2 en pacientes con una enfermedad
158
autoinmune sistémica. Encontramos una baja prevalencia de mutaciones de
MASP-2 en pacientes con SS primario, lo cual es muy similar a la de los grupos
controles (5%). De esta manera, se vio que los polimorfismos del MASP-2
tienen una muy baja implicación clínica en el SS primario. También analizamos
el significado clínico de los polimorfismos de MBL2 en un subgrupo de
pacientes con anticuerpos Ro/La negativos que no cumplían los criterios del
año 2002 (424) debido a la falta de biopsia de glándulas salivares. En estos
pacientes, los genotipos deficientes de MBL se relacionaron con una frecuencia
baja de compromiso sistémico y de marcadores inmunológicos, semejantes a
los que se hallaron en los pacientes que cumplían criterios de enfermedad del
2002. Esto sugiere que los niveles bajos genéticamente inducidos de MBL
pueden ser de protección contra un compromiso autoinmune grave no solo en
los pacientes con SS primario que si cumplían criterios de enfermedad del
2002, sino también en aquellos con anticuerpos Ro/La negativos que solo
cumplen los criterios del año 1993.
En conclusión, los pacientes con SS primario portadores de los genotipos
deficientes de MBL tienen una expresión sistémica e inmunológica
menos
grave en comparación con los genotipos MBL suficientes. Contrariamente, las
mutaciones de MASP-2 tienen una menor implicación clínica. En el SS
primario, los niveles insuficientes de MBL pueden representar un factor de
protección contra el desarrollo de un daño autoinmune más agresivo.
159
5. GLOSARIO DE AUTOANTICUERPOS EN EL SÍNDROME DE SJÖGREN:
PRINCIPALES
UTILIDADES
Y
RESULTADOS
OBTENIDOS
EN
LA
PRESENTE TESIS.
x
ANTICITOPLASMA DE NEUTRÓFILO (ANCA). Su prevalencia puede
oscilar entre el 5-10%. De los 60 casos de pacientes con SSp y ANCA+,
el 80% presenta un patrón pANCA (solo un 20% con positividad MPO) y
el resto un patrón atípico. Solo se ha descrito un paciente con SSp y
ANCA-PR3. La presencia de ANCA en el paciente con SSp se asocia a
una mayor afección extraglandular y a la positividad de otros
marcadores inmunológicos (ANA, anti-Ro, anti-La, FR)
x
ANTICUERPOS ANTI-JO1. Los anticuerpos anti-Jo1, relacionados con
la afectación pulmonar que pueden presentar los pacientes con miopatía
inflamatoria, no suelen detectarse en pacientes con SSp, y sólo se han
descrito 2 pacientes de forma aislada.
x
ANTICUERPOS ANTI-TOPOISOMERASA-1. Solo se han descrito dos
pacientes con anticuerpos anti-Scl70/topoisomerasa I, y ninguno
presentó manifestaciones sugestivas de esclerodermia.
x
ANTIFOSFOLIPÍDICOS (AAF). Se han detectado en 120 (20%) de los
589 pacientes con SSp analizados en distintos estudios. En nuestra
serie detectamos 36 pacientes (13%), con un espectro muy amplio de
manifestaciones relacionadas con el SAF (trombosis, plaquetopenia,
pérdidas fetales, livedo reticularis y anemia hemolítica), aunque solo 4
(10%) de estos 36 pacientes cumplían los criterios clasificatorios
vigentes de SAF.
x
ANTIMITOCONDRIALES (AMA). El frecuente solapamiento entre la
cirrosis biliar primaria (CBP) y el SSp motiva que la detección de AMA
en un paciente con SSp sugiera la existencia de una CBP asociada. La
prevalencia de AMA en pacientes con SSp oscila entre el 5 y el 11%. En
nuestra serie, solo la mitad de los pacientes con AMA presentaban datos
clínicos y/o analíticos sugestivos de CBP, sugiriendo la existencia en el
resto de una CBP “asintomática” o “incompleta”.
160
x
ANTINUCLEARES (ANA). La determinación de los anticuerpos
antinucleares (ANA) suele ser el principal dato inmunológico a solicitar
cuando se sospecha la existencia de una enfermedad autoinmune. La
positividad de los ANA en pacientes con SSp suele ser superior al 80%,
y es por tanto el autoanticuerpo detectado con más frecuencia. Su
presencia se asocia a la afección extraglandular y a las principales
manifestaciones
analíticas
(hipergammaglobulinemia,
VSG,
autoanticuerpos). Un paciente que refiere con claridad un síndrome
seco, que se objetiva mediante pruebas oculares, gammagrafía
parotídea compatible
y que presenta ANA positivos debe ser
considerado como un paciente con SS tras descartar otras causas. La
presencia de ANA negativos apoya más el diagnóstico de síndrome seco
asociada a otras etiologías no autoinmunes, aunque en un 5% de
pacientes ANA negativos pueden detectarse anticuerpos anti-Ro y/o
anti-La.
x
BANDA MONOCLONAL SÉRICA. La existencia de inmunoglobulinas
monoclonales circulantes se ha asociado generalmente con el
desarrollo de procesos linfoproliferativos, ya sea manifiestos (mieloma
múltiple,
linfoma)
o
como
un
factor
predictivo
(gammapatía
monoclonal de significado incierto). En los pacientes con SS primario
y de acuerdo a los hallazgos encontrados en estudios recientes, la
detección de inmunoglobulinas monoclonales no sólo puede contribuir a
identificar aquellos pacientes con riesgo de linfoproliferación, como
clásicamente se ha descrito, sino que también su presencia se ha
asociado con determinadas manifestaciones extraglandulares.
x
CÉLULA PARIETAL GÁSTRICA (ANTICUERPOS ANTI-CÉLULA
PARIETAL GÁSTRICA). Los anticuerpos contra la célula parietal
gástrica (CPG) se describieron por primera vez en 1962 en pacientes
con anemia perniciosa. En el SSp se detectan en un 27-33% de los
pacientes. Se ha descrito su asociación con afectación tiroidea y
hepática autoinmunes, así como con infección por H. pylori.
x
CENTRÓMERO
(ANTICUERPOS
ANTICENTRÓMERO).
Pueden
detectarse en un 5-10% de pacientes, y deben considerarse como
161
indicativo de un dato inicial de posible evolución a ES limitada, que
puede ocurrir hasta en un 25% de los casos. Deben evaluarse
cuidadosamente datos de esclerodermia incipientes (Figura), por medio
de
la
capilaroscopia.
Es
aconsejable
detectar
los
anticuerpos
anticentrómero en todo paciente con SS y fenómeno de Raynaud,
especialmente en aquellos casos con ANA a títulos elevados con
negatividad para Ro/La.
x
COMPLEMENTO. La hipocomplementemia es un dato inmunológico que
con frecuencia presentan los pacientes con SSp (10-15%). Suele
observarse un descenso del CH50, sobretodo a expensas del descenso
de C4, siendo más raro el descenso de C3. Desde un punto de vista
clínico, la hipocomplementemia se ha asociado con la existencia de las
principales
manifestaciones
extraglandulares
del
SSp,
como
la
afectación cutánea, neurológica y renal, y con la presencia de una
infección por el virus hepatitis C (VHC) asociada. Finalmente, la
hipocomplementemia ha demostrado estar relacionada con un mayor
desarrollo de procesos linfoproliferativos y una mayor mortalidad en
pacientes con SSp. La estrecha relación entre la hipocomplementemia y
el desarrollo de linfoma podría estar directamente relacionada con la
presencia concomitante de crioglobulinemia, aunque ningún estudio ha
analizado esta posible asociación.
x
CRIOGLOBULINAS.
Las
crioglobulinas
son
inmunoglobulinas
circulantes que precipitan in vitro con el frío. (Figura). Se ha descrito una
prevalencia que oscila entre el 10 y el 20% según las distintas series.
Debe destacarse el papel de las crioglobulinas en el SSp en cuatro
importantes aspectos: su clara relación con manifestaciones clínicas de
tipo vasculítico, su asociación con el VHC, lo que obliga a descartar
dicha infección en todo paciente con SSp y crioglobulinemia, su carácter
predictivo como dato serológico de posible desarrollo a linfoma y
recientemente, su estrecha asociación con una mayor mortalidad. La
presencia de crioglobulinas en un paciente con SSp obliga a un mayor
control clínico del paciente.
162
x
DNA (ANTI-dsDNA). Los anticuerpos antiDNA nativo constituyen uno de
los criterios diagnósticos de LES, y no suelen detectarse en pacientes
con SSp. Así, títulos elevados de antiDNA en pacientes con SSp puede
indicar una posible evolución a LES. De los 26 pacientes descritos con
SSp y títulos positivos de antiDNA, 8 (31%) acabaron cumpliendo
criterios de LES tras un seguimiento medio de 6 años y 10 (38%)
desarrollaron un síndrome lúpico (3 criterios). Es importante estudiar los
anti-DNA en el paciente con SSp y sospecha clínica de evolución a LES,
especialmente ante la presencia de artritis o leucopenia/linfopenia.
x
FACTOR
REUMATOIDE.
El
factor
reumatoide
(FR)
es
una
inmunoglobulina IgM dirigida contra la fracción Fc de inmunoglobulinas
IgG autólogas circulantes. En la mayoría de estudios realizados en
pacientes con SSp se demuestra una positividad para el FR en un
porcentaje cercano al 50%. Se ha descrito una relación significativa
entre la presencia de FR y el flujo salivar estimulado, mientras que
otros autores relacionan la positividad de FR con un mayor infiltrado
linfocitario en la biopsia salival y con la presencia de afectación
articular, vasculitis cutánea y positividad para anticuerpos anti-Ro/SS-A
y anti-La/SS-B. Es posible que en algunos de los pacientes con SSp la
detección de FR esté en relación con la presencia de crioglobulinemia,
reflejando la actividad de tipo FR que poseen dichas crioglobulinas. En
1972, Anderson y Talal describieron la negativización del FR en el
momento de transición de un pseudolinfoma a linfoma. Estudios
recientes no han confirmado estos hallazgos e incluso no se ha
demostrado que la presencia o ausencia de los ANA o FR sea un factor
que predisponga al desarrollo de linfoproliferación en los pacientes con
SS primario.
x
GAMMAPATÍA MONOCLONAL. La existencia de una gammapatía
monoclonal es un dato frecuente en pacientes con síndrome de Sjögren
(20%). De los 129 pacientes descritos en la literatura, 56 (43%)
presentaron inmunoglobulinas monoclonales circulantes de tipo
mIgG, 36 (28%) mIgM, 14 (11%) mIgA y 22 (17%) cadenas ligeras.
163
x
HIPERGAMMAGLOBULINEMIA POLICLONAL.
La
hipergammaglobulinemia policlonal es uno de los datos analíticos más
característicos del síndrome de Sjögren primario y es el reflejo directo de
la hiperactividad linfocitaria característica de la enfermedad.
Su
prevalencia oscila entre el 30 y el 50% de los pacientes. Los trastornos
ocasionados
excepcionales
por
y
la
no
elevación
suelen
de
las
observarse
gammaglobulinas
fenómenos
clínicos
son
de
hiperviscosidad ni defectos en la acidificación renal causados por la
hipergammaglobulinemia, aunque se ha descrito un paciente con una
importante hipergammaglobulinemia que murió por un tromboembolismo
pulmonar. La existencia de hipergammaglobulinemia se ha relacionado
con la positividad de los anticuerpos anti- Ro/SSA.
x
HIPOGAMMAGLOBULINEMIA.
La
presencia
de
hipogammaglobulinemia en pacientes con síndrome de Sjogren se ha
considerado clásicamente como presagio de linfoma maligno a raíz de
ciertos casos publicados en los años 60 y 70. Estudios recientes han
detectado niveles bajos de gammaglobulinas en un determinado
subgrupo de pacientes, asociado a una menor frecuencia de anticuerpos
anti Ro y anti La.
x
La (ANTICUERPOS ANTI-LA/SS-B). La positividad para los anticuerpos
anti La/SS-B se encuentra casi invariablemente ligada a la positividad para
los antiRo/SS-A, siendo excepcional la positividad para anti-La/S-B en
ausencia de anti-Ro/SS-A. Incluso se ha descrito la positivización del
antiLa/SS-B años después de detectar los anti-Ro/SS-A. Diversos
estudios han relacionado los anti-La/SS-B con una mayor afectación
articular, fenómeno de Rauynaud, vasculitis cutánea, afectación tiroidea
y positividad para ANA, FR y anti-Ro/SS-A, además de una relación con
la existencia de linfopenia y trombocitopenia.
x
LKM-1(ANTICUERPOS ANTI-MICROSOMAS HEPÁTICOS/RENALES).
Los anticuerpos contra microsomas hepáticos y renales (anti-LKM) se
describieron por primera vez en 1973 en pacientes con hepatitis crónica
activa. No se ha descrito ningún caso de positividad en pacientes con
SS.
164
x
MÚSCULO LISO (ANTICUERPOS ANTI-MÚSCULO LISO). En nuestra
serie su frecuencia es del 60%, aunque la mayoría a títulos < 1/80. No
encontramos ninguna asociación estadísticamente significativa con las
principales manifestaciones clínicas o analíticas, excepto para los ANA.
x
PÉPTIDOS CITRULINADOS (ANTICUERPOS ANTI-CCP). Estudios
recientes sugieren su utilidad en diferenciar si la artritis del paciente con
SSp puede estar relacionada con la aparición de una AR, aunque su
prevalencia en el paciente con SSp sin artritis puede ser del 5-7%.
x
RIBOSOMA (ANTICUERPOS ANTIRRIBOSOMALES). Los anticuerpos
antirribosoma P se han asociado clásicamente con la existencia de
manifestaciones neuropsiquiátricas en pacientes con LES. Sólo se ha
publicado un estudio en pacientes con SSp. Ninguno de los 131
pacientes con SSp, tuvieran o no clínica neuropsiquiátrica, presentaban
positividad para dichos autoanticuerpos, mientras que 6 pacientes con
SS asociado (en 4, asociado a LES) fueron positivos.
x
RNP (ANTICUERPOS ANTI-RNP). En estudios preliminares su
prevalencia en pacientes con SS fue del 17-28%, aunque se incluyeron
tanto primarios como asociados a otras EAS. En las grandes series la
prevalencia es inferior al 5%. En la literatura se han descrito 30
pacientes con SS-RNP+, que presentaban una mayor frecuencia de
fenómeno de Raynaud, edema de manos y miositis, aunque ninguno
de ellos cumplía criterios clasificatorios de enfermedad mixta del tejido
conectivo, lo que sugiere un solapamiento de ambas entidades en estos
pacientes.
x
Ro (ANTICUERPOS ANTI-RO/SS-A). Se consideran los autoanticuerpos
con una mayor especificidad para el diagnóstico del SSp, aunque
aparezcan en porcentajes variables (30-70%, según técnica empleada y
cohorte estudiada). Existen técnicas capaces de cuantificar los niveles de
estos autoanticuerpos, y se ha descrito la existencia de variaciones
cuantitativas en los niveles de anticuerpos anti-Ro60kDA y antiRo52kDA, aunque dichos niveles permanecieron relativamente estables
durante largos períodos de tiempo en la mayoría de los pacientes
estudiados. Desde un punto de vista clínico, se ha observado una relación
165
entre el hallazgo de este tipo de anticuerpos y el desarrollo de varias de
las
principales
manifestaciones
extraglandulares
e
inmunológicas
presentes en el SSp, especialmente cutáneas (eritema anular, lupus
neonatal), afectación neurológica, miositis, anemia, leucopenia,
linfopenia y plaquetopenia. Habitualmente la positividad de los
anticuerpos anti-Ro/SS-A se asocia con la presencia simultánea de otros
autoanticuerpos, como ANA positivos, FR positivo, anti-La/SS-B, y
biopsia salival positiva.
x
Sm (ANTICUERPOS ANTI-SM). Los anticuerpos antiSm se consideran
altamente específicos del LES, aunque su prevalencia no suele superar
el 30%. La alta especificidad de los antiSm para el diagnóstico de LES
excluye prácticamente el diagnóstico de otra enfermedad autoinmune
distinta, y su detección en pacientes con SSp debe ser negativa. Su
determinación en pacientes con SSp debe realizarse ante sospecha de
evolución a LES, especialmente si se acompañan de niveles elevados
de anticuerpos antiDNA.
x
TIROIDEOS (ANTICUERPOS ANTITIROIDEOS). Los estudios que han
analizado la prevalencia de anticuerpos antitiroideos en el SSp
(principalmente anticuerpos antitiroglobulina -Tg- y anticuerpos contra la
peroxidasa tiroidea -TPO-) muestran que la prevalencia para los anti-Tg
oscila entre el 13 y el 40%, y para los anti-TPO entre el 13 y el 45%.
Algunos trabajos han detectado anticuerpos contra las hormonas
periféricas T3 y T4.
166
PRINCIPALES
CONCLUSIONES
167
168
L
os
anticuerpos
antinucleares
fueron
los
anticuerpos
más
frecuentemente detectados, y su determinación juega un papel
fundamental en la diferenciación entre el síndrome de Sjögren y el síndrome
seco de causa no autoinmune.
L
a presencia de anticuerpos Ro/La positivos se relacionó con una
alta prevalencia de compromiso extraglandular y de alteraciones
analíticas, identificando así al grupo de pacientes con una enfermedad
sistémica más activa.
E
l significado clínico de los autoanticuerpos dirigidos contra antígenos
no nucleares fue distinto; mientras que autoanticuerpos como anti-
célula parietal gástrica y antimitocondriales se asociaron claramente con
enfermedades autoinmunes órgano-específicas (hepáticas y tiroideas), otros
(anti-músculo liso) no demostraron utilidad clínica.
D
etectamos que el 20% de nuestros pacientes con SSp presentan
autoanticuerpos considerados como “atípicos”, cuya se asoció con
el desarrollo futuro de una enfermedad autoinmune sistémica adicional.
169
L
a frecuencia en la positividad de los autoanticuerpos atípicos no se
tradujo en una mayor implicación clínica. Así, los anticuerpos más
frecuentes (antifosfolipídicos y ANCA) se relacionaron con una baja
incidencia de coexistencia de enfermedad autoinmune, mientras que otros
(anti-DNA y anti-centrómero) mostraron un elevado índice de asociación.
L
os pacientes con enfermedad hepática de causa autoinmune (cirrosis
biliar primaria y hepatitis autoinmune) presentaron un perfil
inmunológico específico con una mayor presencia de anticuerpos
antinucleares, antimitocondriales, anti-músculo liso, anti-Ro y anti-La.
D
esde el punto de vista inmunológico, los pacientes con genotipos
deficientes de la proteína perteneciente al sistema inmunitario
innato MBL presentaron una menor frecuencia de autoanticuerpos anti-Ro y
anti-La.
170
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