Urotelio y parasitación vesical. Estudio morfológico de Schistosoma haematobium
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Urotelio y parasitación vesical. Estudio morfológico de Schistosoma haematobium
Urotelio y parasitación vesical. Estudio morfológico de la carcinogénesis por Schistosoma haematobium J. Ricardo Álvarez-Vijande García ADVERTIMENT. La consulta d’aquesta tesi queda condicionada a l’acceptació de les següents condicions d'ús: La difusió d’aquesta tesi per mitjà del servei TDX (www.tesisenxarxa.net) ha estat autoritzada pels titulars dels drets de propietat intel·lectual únicament per a usos privats emmarcats en activitats d’investigació i docència. No s’autoritza la seva reproducció amb finalitats de lucre ni la seva difusió i posada a disposició des d’un lloc aliè al servei TDX. No s’autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant al resum de presentació de la tesi com als seus continguts. En la utilització o cita de parts de la tesi és obligat indicar el nom de la persona autora. ADVERTENCIA. 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UNIVERSIDAD DE BARCELONA F A C U L T A D DE MEDICINA Ü R O T E L I O Y PARASITACION V E S I C A L : ESTUDIO M O R F O L Ó G I C O DE LA CARCINOGENESIS SCHISTOSOMA HAEMATOBIUM POR José Ricardo Alvarez-Vijande García Tesis presentada para aspirar al grado de D O C T O R en M e d i c i n a y Cirugía. Barcelona 1989 I ^ UNIVERSIDAD DE BARCELONA )PTO. DE CIENCIAS MORFOLÓGICAS Y ODONTOESTOMATOLOGIA Celestino BARASTEGUI ALMAGRO, Profesor Titular del Departamento de Ciencias Morfológicas y Odontoestomatología, de l a Facultad de Medicina de l a Universidad de Barcelona, CERTIFICA: en calidad de Director de l a Tesis Doctoral presentada por D. José Ricardo ALVAREZ-VIJANDE GARCÍA, bajo el título: UROTELIO Y PARASITACION VESICAL: ESTUDIO MORFOLÓGICO DE LA CARCINOGENESIS POR SCHISTOSOMA HEAMATOBIUM, realizada en e l Departamento de Ciencias Morfológicas de l a Facultad de Medicina, presenta los méritos necesarios para precederse a su lectura y pública defensa. Y para que así conste de mayo de 1989. Fdo. : firma e l presente en Barcelona a 26 Casanova, Tel. 1- 3 2 3 14 Extensldn 24 OB03e BARCELO UNIVERSIDAD DE BARCELONA F A C U L T A D D E MEDICINA CÁTEDRA DE UROLOSfA PROF. DR. PABLO CARRETERO El Profesor Dr. Pablo Carretero González, Catedrático de Urología de l a Facultad de Medicina de l a Universidad de Barcelona, y Jefe del Servicio de Urologia y Unidad de Trasplante Renal del Hospital Clínico y Provincial de Barcelona, C E R T I F I C A : en calidad de Co-Director de l a Tesis Doctoral de D. Ricardo Alvarez-Vijande, titulada " UROTELIO Y PARASITACION VESICAL. ESTUDIO MORFOLÓGICO DE LA CARCINOGENESIS POR SCHISTOSOMA HAEMATOBIUM ", que dicha Tesis está en condiciones de ser leída en l a próxima convocatoria. Lo que hacemos constar a los efectos oportunos, en Barcelona a cinco de Mayo de mil novecientos ochenta y nueve. A mi -padre, -por ta ííonesticCady rectitud que Ce distingue, ñ. mi madre, a quien todo debo. ¡A. mi esposa. AGRADECIMIENTOS L a colaboración de diferentes personas h a sido decisiva p a r a l l e v a r a término esta Tesis Doctoral. A todas ellas quisiera agradecer l a ayuda y consejos recibidos. A l profesor Celestino B a r a s t e g u i A l m a g r o , Director de l a Tesis en reconocimiento de su labor por ofrecerme toda su dedicación y apoyo. A l profesor P a b l o Carretero González, maestro y amigo del que siempre he recibido l a confianza y estímulo necesarios t a n t o p a r a l a realización de esta Tesis Doctoral como p a r a m i formación urológica. A los profesores Domingo Ruano G i l y A n t o n i o Tejedo M a t e u que h a n p e r m i t i d o l a realización de l a presente T e s i s D o c t o r a l en su D e p a r t a m e n t o , en agradecimiento por l a s facilidades y apoyo en este proyecto. A l profesor José María G i l - V e r n e t , maestro de Urología, e n agradecimiento por sus enseñanzas en l a d i s c i p l i n a quirúrgica, de q u i e n t a n t o he a p r e n d i d o , que no puedo más que r e f l e j a r m i p r o f u n d a admiración y respeto. A l profesor Roberto Talbot-Wright compañero y amigo, de quien he aprendido l a i m p o r t a n c i a de l a precisión quirúrgica y cuya colaboración me sirve de estímulo p a r a el trabajo diario. A los doctores Antonio A l c a r a z y Agustín F r a n c o , predecesores en esta tarea y con cuya importante colaboración desinteresada h a finalizado el presente trabajo. A los profesores Antonio Gelabert i M a s y M a n u e l Corachán por el estímulo i n i c i a l y colaboración p a r a el estudio de los pacientes afectos de Schistosomiasis. A los profesores S a n t i a g o M a s i C o m a y G u i l l e r m o E s t e b a n S a n c h i s , p o r su colaboración con el m a t e r i a l e x p e r i m e n t a l , y por sus orientaciones en el estudio de l a Esquistosomiasis. A l profesor Ghoneim de l a U n i v e r s i d a d de M a n s o u r a , E g i p t o , por s u contribución con el m a t e r i a l histopatológico. A l profesor Antonio C i m a d e v i l a Covelo, profesor en m i etapa de l i c e n c i a t u r a , por las facilidades dadas y disposición e n formar parte d e l T r i b u n a l que enjuiciará l a Tesis. A l profesor G a l l e g o , de l a F a c u l t a d de F a r m a c i a , por las facilidades dadas en l a consulta de s u prestigiosa biblioteca. A l S e r v i c i o de Microscopía Electrónica de l a U n i v e r s i d a d de Barcelona, por las facilidades otorgadas p a r a l a realización de l a presente Tesis Doctoral. A los pacientes por l a confianza depositada e n m i l a b o r y de los cuales he aprendido aspectos médicos y sociales. TTROTELIO Y P A R A S I T A C I O N V E S I C A L INTRODUCCIÓN * Concepto y definición 1 2 * Objetivos e hipótesis 10 ESTADO ACTUAL 17 * Parasitología: Trichosomoides C r a s s i c a u d a 18 18 Schistosoma H a e m a t o b i u m 19 * Epidemiología 25 * Patogénesis: 28 Periodo de incubación 30 Producción e infiltración de huevos 31 F a s e de reparación h i s t i c a 32 Hipótesis de l a nitrosamina 36 * Clínica: 39 Urinaria 39 Patología genital y sístémíca 42 * Diagnóstico: 45 E x a m e n parasitológico de o r i n a 45 E x a m e n radiológico 46 Cistoscopia 49 M a t e r i a l de biopsia 50 * Lesiones anatomo- patológicas: Bilharziomas Cistitis y metaplasia Ulceras vesicales Cáncer vesical 51 52 53 53 54 * I n m u n o di agnosis: Test Intradérmico 59 60 Tests serológicos: . Test de fijación del complemento . Test de anticuerpos fluorescentes . Test de l a cubierta de las cercarías 61 62 62 63 . Test de l a precipitina circumoval 63 . Radioinmunoensayo 63 . Inmunoelectroforesis ELISA 64 64 Vacunas 65 * Clasificación clinico-patológica 66 * Tratamiento: 70 T r a t a m i e n t o farmacológico 71 . Compuestos antimoniales 71 . Hycantona 72 . Oxamniquina 73 . Metrifonato 74 . Nirídazol 75 . Praziquantel 76 T r a t a m i e n t o quirúrgico 78 M A T E R I A L Y MÉTODOS 83 * Materíal Experímental 84 * Materíal C l i n i c o 85 * * . . M a t e r i a l Histopatológico Metodologia: E s t u d i o clínico E s t u d i o histológico: 85 86 86 86 Microscopía óptica Microscopía electrónica RESULTADOS 94 * Resultados experimentales 95 * . . . . . . . Resultados clínicos Casos clínicos Laboratorio Radiología Cistoscopia Restoscopia E x a m e n parasitológico Tratamiento * Resultados histopatológicos 121 121 122 123 124 124 125 126 156 DISCUSIÓN 200 CONCLUSIONES 223 L i n e a s futuras de investigación BIBLIOGRAFÍA 227 228 ICONOGRAFÍA Fig. 1. Escritura jeroglífica de KOMOMBO ( d e s t i n a d o orillas (Cedido del por Nilo, las a l a enseñanza a unos 900 Kms. paredes del de M e d i c i n a ) al templo a las s u r de E l C a i r o . Barastegui). En l a margen representación la en hematuria. superior del falo, derecha se puede r e l a c i o n a d o con observar la amenaza la de INTRODUCCIÓN CONCEPTO L a s enfermedades p a r a s i t a r i a s son uno de los procesos biológicos con mayor implantación y desarrollo dentro de l a especie humana. S T O L L (1947) consideraba que existían 2.200 m i l l o n e s de personas parasitadas por helmintos: - 72 millones por cestodos. - 148 millones por tremátodos. - 2.000 millones por nematodos. L a Organización M u n d i a l de l a S a l u d e s t i m a entre 1975 y 1981 * A m e b i a s i s : 1 0 % de l a población m u n d i a l * G i a r d i a s i s : 200 millones * M a l a r i a : 150 millones * L e i s h m a n i a s i s : 1.200.000 * T r i p a n o s o m i a s i s a f r i c a n a : 100.000 nuevos casos por año. * Tripanosomiasis a m e r i c a n a : 24 m i l l o n e s * Schistosomiasis: mas de 200 millones S. haematobium: 100 millones S. m a n s o n i : 60 millones S. japonicum: 100 * Fasciolas: 10 millones * F i l a r l a s : 100 millones * Oncocercosis: 30 millones * D r a c u n culo sis: 50-80 millones 2 * Ascaris: 800-1.000 millones * Anquilostoma: 700-900 millones * Trichuridos: 500 millones * Cestodos: 65 millones. (Tomado de M A R K E L L y V O G E , 1981). S u localización se r e a l i z a preferentemente en tubo digestivo, vías respiratorias, sistema linfático, sangre, piel y subcutáneo. L a localización en el sistema u r i n a r i o no es frecuente, pero existen determinado tipo de helmintos que presentan esta localización y preferentemente en vejiga u r i n a r i a . PARÁSITO S I S V E S I C A L Animal; Bóvidos TREMÁTODOS - Schistosoma bovis Primates TREMÁTODOS - Schist. haematobium Roedores NEMATODOS - Trichosomoides crassicauda. - capilarias Humana; TREMÁTODOS - Schistosoma haematobium. 3 L a s distintas posibilidades de parasitación vesical en animales de laboratorio se a n a l i z a n en l a t a b l a I. Se incluye bajo l a denominación de E S Q U I S T O S O M I A S I S a l conjunto de enfermedades p a r a s i t a r i a s p r o d u c i d a s por diversas especies de helmintos del género Schistosoma. L o s esquistosomas productores de esquistosomiasis h u m a n a son: Sch. haematobium, Sch. mansoni, Sch. japonicum, Sch. i n t e r c a l a t u m y S c h . mekongi. L a distribución de l a esquistosomiasis abarca a m p l i a s zonas del globo, y según el registro de l a O M S (1985) l a distribución en los distintos continentes está representada en l a F i g . 4-A. En África haematobium, predomina la infestación por Schistosoma s i b i e n es i m p o r t a n t e l a participación de Sch. m a n s o n i ; en América del S u r y a l g u n a s i s l a s de l a s A n t i l l a s son exclusivas las infestaciones por S c h . m a n s o n i , y en A s i a O r i e n t a l y S u d o r i e n t a l desde Japón h a s t a el Pacífico por S c h . j a p o n i c u m . L a s infestaciones por S c h . i n t e r c a l a t u m se c i r c u n s c r i b e n a paises d e l área C e n t r o a f r i c a n a . S i b i e n no es endémica en E u r o p a , debido a l a s corrientes m i g r a t o r i a s de tipo comercial y turístico, no es r a r o detectar l a enfermedad. E n n u e s t r o medio, se h a detectado u n núcleo de población de enfermos en l a zona del M a r e s m e , debido a inmigración de africanos procedentes de África e c u a t o r i a l ( B A L A N Z O y cois., 1984; A L V A R E Z y cois., 1985) (Fig. .4-B). 4 Según l a O M S (1985) hay más de 200 millones de personas p a r a s i t a d a s y 600 m i l l o n e s en l a a c t u a l i d a d presentan riesgo de parasitación. La Esquistosomiasis urinaria ó Schistosomiasis h a e m a t o b i u m , conocida desde l a antigüedad, es u n a enfermedad endémica crónica, caracterizada por l a aparición de sangre en l a o r i n a . L i g a d a a l a s comunidades grandes rios, Mesopotamia. afectó a dos agricolas de los v a l l e s de los grandes S u existencia y civilizaciones: Egipto diversas descripciones t r a t a m i e n t o , aparecen y a en varios papiros egipcios de los de y su "dichos médicos" entre l a X I I y l a X X dinastía (2000-1090 a J . C . ) . E s mencionada en el papiro de F a y o u m y 400 años mas tarde en los de E b e r s (Fig. 2 y 3) y de H e a r s t , así como en los de Londres y Berlín que datan de l a X I I dinastía. E l símbolo fálico, así como " A - A - A " es a menudo y r e p r e s e n t a probablemente encontrado el concepto de h e m a t u r i a ( F A R O O Q , 1973) (Fig. 1). P a r a S H A T T O C K , el cálculo v e s i c a l de E l A m r a h (ahora A b y d o s ) de l a era predinástica e n E g i p t o ( unos 1400 a . J . C ) , encontrando en u n a m o m i a de u n joven de 15-20 años por S m i t h (1901) se habría originado sobre u n huevo de S c h i s t . h a e m a t o b i u m ( F i g . 2Í A s i m i s m o l a h e m a t u r i a p a r a s i t a r i a e r a i g u a l m e n t e conocida en M e s o p o t a m i a y a que u n a m a r c a de f r o n t e r a a s i r i a ( K u d u r r u ) c o n s e r v a d a e n E l L o u v r e , l l e v a u n a inscripción a m e n a z a n d o de h e m a t u r i a a los que t u v i e r a n l a a u d a c i a de c a m b i a r l a p i e d r a de l u g a r ( S T I C K E R y cois., 1929; C O U T E N A U , 1938). 5 Presente en los m a n u s c r i t o s de Avicena (siglo X ) l a h e m a t u r i a aparecía en numerosos documentos de l a s conquistas árabes en tiempos modernos ( R O N C I E R E , 1925; H O E P P L I , 1972). E n el curso de l a campaña de E g i p t o , l a h e m a t u r i a apareció frecuentemente en l a s tropas de B o n a p a r t e ( R E N O U L T , atribuidas entonces a l excesivo 1808), calor, a l mismo tiempo que aparecían en F r a n c i a escritos sobre este extraño hecho, donde "los hombres tenían menstruaciones como las mujeres". C i e r t a s tradiciones y creencias populares de algunos pueblos africanos como los zulúes de R h o d e s i a habían establecido u n a relación entre l a h e m a t u r i a y los baños en los ríos, por lo que creían que l a h e m a t u r i a era provocada por algún a n i m a l que se introducía en l a uretra con el baño y se protegían con u n a l i g a d u r a sobre el pene o capuchón de fibras vegetales ( B L A N C H A R D , 1904). E l origen de l a esquistosomiasis u r i n a r i a parece encontrarse en el valle del A l t o N i l o , en las mesetas de grandes lagos ( F A R O O Q , 1973). Probablemente allí se estableció l a relación de los huéspedes (hombre y caracol) con el parásito, consecuencia de u n a estrecha cohabitación en u n c l i m a favorable ( W R I G H T , 1961). E n los valles de T i g r i s y Eufrates los métodos de riego habrían m a n t e n i d o u n a infestación d u r a n t e largos períodos de t i e m p o . L a destrucción del sistema original de riego en el siglo X I I I h i z o decaer en parte l a incidencia ( F A R O O Q , 1973). L a era moderna de l a "hematuria de Egipto" se abre en 1851 con el descubrimiento por Theodor B i l h a r z en el H o s p i t a l K a s r E l A i n y de E l C a i r o , del parásito r e s p o n s a b l e de l a e n f e r m e d a d : 6 Esquistosoma H a e m a t o b i u m , en las ramificaciones de l a v e n a porta de u n j o v e n "fellah" egipcio. Anunció s u d e s c u b r i m i e n t o a V o n Siebold en u n a carta escrita el 1 de mayo de 1851, dándole u n a descripción anatómica detallada, adornada con figuras que i l u s t r a b a n los p r i n c i p a l e s caracteres morfológicos y estableció l a s relaciones del parásito con l a h e m a t u r i a ( B I L H A R Z , 1852). Desde entonces en unos 60 años fué precisado e l complejo ciclo d e l parásito esquistosomiasis. y reconocidas CHATELAIN las en diversas variedades 1978 destaca como de más significativos los siguientes trabajos: E n 1859 T . S . C O B B O L D descubre los esquistosomas de los animales, J . F . A L L E N en África del S u r en 1888 formula l a hipótesis de entrada de u n a forma l a r v a r i a a través de l a p i e l . P . M A N S O N en 1903 c o n f i r m a l a existencia de 2 tipos de parásitos diferentes. K A S A I y K A T S U R A D A (1904) i n d i v i d u a l i z a n y describen l a enfermedad causada por Schistosoma j a p o n i c u m . En 1915 L E I P E R i d e n t i f i c a el huésped i n t e r m e d i o d e l Schistosoma h a e m a t o b i u m en u n pueblo cerca de E l C a i r o . Se describen las manifestaciones vesicales y sistémicas de l a enfermedad y l a aparición de l a radiología y l a endoscopia u r i n a r i a i n t r o d u c e n en l a clínica lo que los estudios necrópsicos habían demostrado durante largo tiempo ( L O T S Y , 1913; C R I S T O L , 1921). 7 Así se describe que el S c h i s t o s o m a h a e m a t o b i u m presenta afinidad de parasitación por el plexo vesical. E s t e trematodo se aloja en los plexos venosos perivesicales y r e a l i z a l a p u e s t a de huevos subepitelial. L a s lesiones parasitarias de l a r g a evolución son susceptibles de degenerar e n cáncer t a l como señaló F E R G U S O N en 1911 y en l a a c t u a l i d a d otros muchos autores ( C H E E V E R , 1978; O M S , 1983; C O O P M A N y cois., 1984; G E N T I L E , 1985). L a s características de esta neoplasia son l a de u n carcinoma de células escamosas en el 75-95% de los casos ( O M S , 1983). Se h a n desarrollado en l a últimas décadas estudios inmunológicos como método de diagnóstico a u t i l i z a r e n áreas endémicas y como detector de m a r c a d o r e s p a r a d e t e r m i n a r l a e n f e r m e d a d e n aquellos casos con síntomas d u r a n t e u n período prepátente tardío. P r u e b a s serológicas m e d i a n t e E L I S A u t i l i z a n d o antígenos solubles de h u e v o s de Schistosoma mansoni presentan s e n s i b i l i d a d y e s p e c i f i c i d a d en l a d i a g n o s i s de infección alta por Schistosoma h a e m a t o b i u m en l a práctica h o s p i t a l a r i a en áreas no endémicas ( T O S S W I L L y R I D L E Y , 1986). E s t u d i o s en a n i m a l e s de experimentación h a n constatado el desarrollo de u n a i n m u n i d a d a d q u i r i d a a l a infección, t r a s cada infección primaria o inmunización con larvas irradiadas o antígenos aislados. Recientemente se h a demostrado l a existencia de i n m u n i d a d a d q u i r i d a en e l h o m b r e y en el caso de S c h i s t o s o m a m a n s o n i l a i n m u n i d a d e n niños puede ser p r e v e n i d a por l a p r e s e n c i a de 8 anticuerpos bloqueantes o r i g i n a d o s e n r e s p u e s t a a los antígenos l i b e r a d o s de h u e v o s depositados d u r a n t e infecciones t e m p r a n a s . E s t o s u g i e r e que u n a v a c u n a e f e c t i v a protegería l a fase de s u s c e p t i b i l i d a d i n f a n t i l a l a infección, c o n v i r t i e n d o a l j o v e n e n e l e q u i v a l e n t e a u n a d u l t o "naturalmente" infectado. L a e x i s t e n c i a de u n a q u i m i o t e r a p i a útil pero i m p e r f e c t a , e l costo de l a s d r o g a s , l a reinfección t r a s q u i m i o t e r a p i a y l a p o s i b l e a p a r i c i ó n de r e s i s t e n c i a a l a s d r o g a s , h a c e i m p r e s c i n d i b l e u n a v a c u n a como m e d i d a a l t e r n a t i v a de c o n t r o l . Y a p e s a r de todos estos c o n o c i m i e n t o s , sin embargo, los aspectos morfológicos de l a s r e l a c i o n e s d e l parásito c o n l a m u c o s a vesical, son poco conocidos. Consideramos que los detalles histopatológicos p u e d e n a p o r t a r m á s l u z sobre l a biología d e l cáncer de v e j i g a . 9 OBJETIVOS L a génesis de los t u m o r e s de u r o t e l i o es aún h o y u n capítulo d e s c o n c e r t a n t e - E x i s t e l a polémica de s i el carcinógeno i n d u c e s u acción sobre e l epitelio a través de l a o r i n a o b i e n i n c i d e p o r v í a hemática a través del corion. L a p o s i b i l i d a d de e s t u d i a r 2 tipos de p a r a s i t a c i o n e s v e s i c a l e s en l a s cuales l a localización del parásito se r e a l i z a a d i f e r e n t e n i v e l : I n t r a e p i t e l i a l : como es el caso de parasitación e n a n i m a l de l a b o r a t o r i o , v e j i g a de r a t a ( T r i c h o s o m o i d e s c r a s s i c a u d a ) , o S u b e p i t e l i a l : parasitación h u m a n a p o r S c h . H a e m a t o b i u m , nos h a p r o p o r c i o n a d o n u m e r o s o s d a t o s morfo e s t r u c t u r a l es de l a s lesiones u r o t e l i a l e s de l a parasitación, q u e nos p e r m i t e n i n t u i r u n m e c a n i s m o de acción d i f e r e n t e e n cada caso. ( F i g . 5). E l estímulo antigénico de parasitación a n i v e l i n t r a e p i t e l i a l es c a p a z de d e s e n c a d e n a r áreas d e h i p e r p l a s i a y t u m o r e s v e s i c a l e s s u p e r f i c i a l e s ( C H A P M A N , 1964). P o r c o n t r a l a carcinogénesis i n d u c i d a por el m a t e r i a l de parasitación s u b e p i t e l i a l originaría m o d i f i c a c i o n e s m á s p r o f u n d a s a n i v e l de l a s células básales y c o r i o n con u n a m a y o r p o t e n c i a l i d a d e n c u a n t o a l a expresión del fenotipo t u m o r a l ( c a r c i n o m a escamoso infiltrante). 10 E l e s t u d i o de n u e s t r o p r o p i o m a t e r i a l de parasitación e n h u m a n o s y r a t a s , así como del a p o r t a d o p o r l a U n i v e r s i d a d de Mansoura, siguiendo técnicas histológicas originales ( B A R A S T E G U I y cois, 1988) que nos p e r m i t e n l a observación bajo m i c r o s c o p i o óptico y microscopio electrónico de b a r r i d o , es expuesto con el fín de contribuir a los conocimientos actuales de carcinogénesis u r o t e l i a l . Por otra parte l a descripción clínica de los pacientes e x a m i n a d o s e n n u e s t r o m e d i o , p r e t e n d e l l a m a r l a atención de u n t i p o de e n f e r m e d a d que es p o s i b l e d e t e c t a r h o y e n día e n n u e s t r a práctica urológica y p o n e r e n g u a r d i a a l a s a u t o r i d a d e s s a n i t a r i a s a n t e u n a e n f e r m e d a d que si b i e n es i m p r o b a b l e que se i n s t a u r e e n E u r o p a como foco e n d é m i c o p o r a u s e n c i a d e l v e c t o r intermedio ( B u l i n u s t r u n c a t u s ) , n o h a y que o l v i d a r l a e x i s t e n c i a de c a r a c o l e s s i m i l a r e s e n e l s u r de P o r t u g a l y C a t a l u ñ a y l a c a p a c i d a d d e l S c h i s t o s o m a p a r a p a r a s i t a r u n a especie a p r o p i a d a de c a r a c o l , lo que de suceder podría c a m b i a r el m a p a de l a e n f e r m e d a d . 11 ro tr> o Q <z »—* • Q- •Q-< 5o : <C O tn 0 a • — 1 0 (/I 0 iir c e t_> => • — 1 3 0 :< t o: OJ >, TQJ N i — vo c — 1 en LU <U O t~LO en >-)Ln LO LO en cr> f— •> en en •— 1— -a en 0 0 í—i « • > 0 t- 0 LLu U ui •A LO 0 O »—1 •rO 0 — 01 o tn <u -o 0 a: o o; o CQ «a: o « ftJ o E "«o LU I—« 03 <a (U o E QJ TOD O O O « C L J -Q O </> O M o o to O) •o O c •o OJ "o OJ o — I OJ OJ S- 3 •O O . «a l /> aj O •-. O O O Io Q UJ c to •o o T- > w 3 O) 1- -a 3 = O O NI o o 0 0 re 0 S- « T- f- ra •'-> > c í- •o C o o tz o Q. c= OJ OJ 0 V- c OJ re 10 -M to OJ cn 0 w 01 re > ire •o •a «a f 01 í . ro T- C O) T > 1. la re o re re i- en s- u OJ o í- O o -o •o £= O 3 4-> E Q US ta -r- ta b o <^ 10 I2« J ta. OJ > O JO Q. N ta ex o s- to re OJ c c •»- o 1- » c 3 -r• I- O o J- l L. J_ ta «o « J t- 4 J t—( re <u o -a «3 O O i_ OJ T+j re O — I c •<- re QJ L. U 0> 4-> C E U » re 3 E -o < o 3 O t o >, »3 O O -o • — I o o c o u to to O c t/1 - o « o o re t- > c + J OJ o to 3 ^ OJ j= t t?) .0 E : <u E •I- T 3 QJ OJ -o •o a. <: o. L. QJ la c 10 s_ QJ s- en O -r3 re re 'r-j tOCZOL.3-»-3flJ 3 •!- OJ en C3..— 4J > 0 L- ta Z. ta <a o T«o u o o a. re • — f jre ^ re •I- o ra 1— t_> CL re to • r - «A OJ re L. 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( T o m a d o de según haematobium. realizado fragmentos la se huevos que c o r r e s p o n d e n de S c h i s t o s o m a sintomatología gota dinastía), cutáneas pélvico, calcificados Papiro escritura V {Vigésima se en hace Esquistosomiasis Thorwald, 1968). Fig. 3. Georg Ebers alemán. Compró nombre, una medicina egipcia. de (1837-1898), en L u x o r (1873) las referencias egiptólogo y el papiro novelista que l l e v a más i m p o r t a n t e s de su la Fig.4. A/ Distribución zonas endémicas haematobium. B/ con capital en epidemiológico Ecuatorial parasitación de las por principales Schistosoma (Tomado de OMS, 1 9 8 5 ) . Situación inmigración de geográfica de geográfica Mataró, interés de que la comarca d e l representa para nosotros un al trabajo agrícola. enclave debido de grupos de a f r i c a n o s p r o c e d e n t e s dedicados Maresme, de a la África Fig.5 Esquema parasitación la representativo estudiada. distribución Schistosoma en En e l la terminal histopatológicas se los lado vejiga haematobium, de un e s p o l ó n de 2 tipos i z q u i e r d o se humana de de muestra huevos de c a r a c t e r i z a d o por l a p r e s e n c i a en uno de sus polos. Las localizan nivel submucoso e l a parasitación en a lesiones i ntramuscular. En e l ratas por presenta polos, al lado derecho y se Trichosomoides la característica la lesión epitelio de la representa crassicauda, de p o s e e r histopatológica vejiga. cuyo opérculos afecta huevo en sus principalmente ESTADO ACTUAL PARASITOLOGÍA TRTCHOSOMOIDES CRASSICAUDA E s u n nemátodo perteneciente a l a f a m i l i a de los T r i c h u r i d o s y único representante del género Trichosomoidinae (Fig.9). Morfolo^^a. Biología v Ciclo V i t a l (Tomado de ROMÁN, 1951). Descrito por B E L L I N G H A N (1845) y R A I L L E T (1895), parásita l a vejiga de l a r a t a negra y N o r w a y en todo el m u n d o . E l m a c h o degenerado (en número de 1 a 5) parásita e n e l útero o v a g i n a de l a h e m b r a , estando l a v u l v a j u s t o por detrás de esófago. E l macho mide 1.3-3.5 m m . de l a r g o (1.8 p a r a R O M Á N , 1951) y 29-37 |i.m. de a n c h o . L a h e m b r a m i d e 10-19 m m . (16.4 para ROMÁN, 1951) y 200-221 p m . de diámetro. Una característica en s u r e v e s t i m i e n t o c u t i c u l a r es l a presencia de b a n d a s a n u l a r e s transversales ( O v o n L I N S T O N , 1874). L o s huevos son ovales, marronáceos, con fina cutícula y u n opérculo en cada extremo, midiendo 55-79 fim. por 30-48 |J.m. 18 E l Trichosomoides C r a s s i c a u d a es t r a n s m i t i d o por a n i m a l e s infestados (sin que e x i s t a en ningún caso huésped i n t e r m e d i o ) . L o s huevos son e m b r i o n a d o s y s a l e n con l a o r i n a . U n a vez i n g e r i d o s p a s a n a l i n t e s t i n o delgado y l a s l a r v a s m i g r a n en l a s r a t a s jóvenes h a s t a l a s 17 semanas, comenzando a establecerse d u r a n t e el cuarto mes de v i d a . E n las r a t a s adultas l a s l a r v a s a t r a v i e s a n el estómago y p u e d e n ser encontradas e n pulmón, peritoneo y c a v i d a d p l e u r a l en u n a s pocas horas. A través de l a corriente sanguínea l l e g a n a los ríñones y posteriormente semanas, a l a v e j i g a , donde l a h e m b r a m a d u r a en presentando su parasitación a nivel tres estrictamente epitelial. L o s huevos sobreviven a l menos 52 días a t e m p e r a t u r a de 23 grados c e n t i g r a d o s , pero son d e s t r u i d o s i n s t a n t á n e a m e n t e a 55 grados centígrados ( W A H L y C H A P M A N , 1967). S M I T H (1946) e n c u e n t r a u n 9% de r a t a s con cálculos, siendo u n 84% de éstas p a r a s i t a d a s por Trichosomoides C r a s s i c a u d a . CHAPMAN (1964) hace r e f e r e n c i a a su relación con l a producción e x p e r i m e n t a l de tumores de vejiga. SCHISTOSOMA HAEMATOBIUM ( B I L H A R Z , 1852) Tremátodo sanguíneo de la vejiga, que produce la esquistosomiasis vesical o h e m a t o b i a , b i l h a r z i a s i s v e s i c a l o u r i n a r i a , así como l a h e m a t u r i a esquistosómica ( F i g . 10). 19 M o r f o l o g i a . B i o l o p a v C i c l o V i t a l (Tomado de B e a v e r y cois., 1986). L o s g u s a n o s a d u l t o s de S c h i s t o s o m a H a e m a t o b i u m s o n dioicos, y v i v e n principalmente e n l a vejiga y en los plexos venosos de l a circulación pélvica (se e n c u e n t r a n menos a menudo en e l sistema p o r t a y más r a r a m e n t e en otras vénulas). E l m a c h o es más pequeño y a n c h o , m i d e 10-15 m m . de l o n g i t u d p o r 0.8-1 m m . de a n c h u r a , está cubierto por tubérculos i n t r a t e g u m e n t a r i o s pequeños y tiene dos ventosas m u s c u l a r e s , de l a s que l a v e n t r a l es l a m a y o r . E l cuerpo del m a c h o está doblado h a c i a l a porción v e n t r a l h a s t a l l e g a r a l a e x t r e m i d a d caudal, formando u n c a n a l ginecóforo e n el que se aloja l a h e m b r a d u r a n t e l a cópula y l a oviposición. Posee glándulas bulbosas a l r e d e d o r del esófago y h a y u n p a r de ciegos i n t e s t i n a l e s . P o r detrás de l a ventosa v e n t r a l posee 4-5 testículos. E l g e n i t a l está i n m e d i a t a m e n t e detrás de l a v e n t o s a v e n t r a l ( no h a y órgano peneano n i próstata). La hembra es mayor y más delgada y mide a p r o x i m a d a m e n t e 20 por 0.25 m m . E n los g e n i t a l e s f e m e n i n o s los huevos desnudos a b a n d o n a n el ovario y p a s a n por el oviducto h a c i a e l ootipo donde son f e r t i l i z a d o s y r e c i b e n el m a t e r i a l v i t e l i n o y l a cápsula p a s a n d o al útero donde p u e d e n desarrollarse 20-100 huevos. L a oviposición suele t e n e r l u g a r en l a s pequeñas vénulas del p l e x o v e s i c a l y pélvico, así como e n l a s vénulas rectales (con m e n o r f r e c u e n c i a pulmón, s i s t e m a mesentérico p o r t a l ) y p u n t o s ectópicos como l a próstata y tejidos subcutáneos de ingle y escroto ( B A R L O W y 20 M E L E N E Y , 1949), el tejido cutáneo p e r i u m b i l i c a l ( H U L L y H A Y , 1979), l a c o n j u n t i v a ( S P A R R O W , 1966) y l a glándula l a c r i m a l ( J A K O V I E C y col., 1977). E n l a puesta los huevos están m a d u r o s y suele contener u n m i r a c i d i o móvil. D e b i d o a l a acción p e n e t r a n t e de l a e s p i n a y a s u s t a n c i a s líticas que r e z u m a n a través de l a cápsula porosa el huevo a t r a v i e s a l a p a r e d del vaso y se abre camino a través de l a p a r e d v e s i c a l h a s t a s a l i r con l a orina, sobre todo a l final de l a micción. T i e n e n u n a cascara t r a n s p a r e n t e pardo a m a r i l l e n t a con u n a espícula t e r m i n a l d i s t i n t i v a , careciendo de opérculo a d i f e r e n c i a de otros tremátodos. Características de los diferentes huevos de Schistosoma. Especie Longitud Anchura Caracteres S. H a e m a t o b i u m 115-170 jim 60 |im Espina Terminal S. M a n s o n i 115-175 p m 60 ^im Espina Lateral S. J a p o n i c u m 70-110 p m 65 |im Pequeña E s p i n a c u r v a d a poco visible C u a n d o se d i l u y e l a o r i n a en d i e z p a r t e s o más de a g u a los h u e v o s e c l o s i o n a n e n s e g u i d a y d e s p r e n d e n m i r a c i d i o s que n a d a n libremente. 21 A l e n t r a r en contacto con u n a especie a p r o p i a d a de caracol, penetran e n e l l a y en el curso de 4 a 8 semanas p a s a n por los estadios de esporocistos de p r i m e r a y segunda generación h a s t a convertirse en u n a generación de cercarlas de cola b i f u r c a d a , que s a l e n d e l caracol en enjambres durante u n período de v a r i a s semanas o meses ( F i g . 10). C A R A C O L E S H U E S P E D E S D E L S. H A E M A T O B I U M Bulinus truncatus: M a r r u e c o s , A r g e l i a , Túnez, Libia, Egipto, Sudán, Turquía, Siria, Arabia S a u d i t a , Y e m e n , I r a k , Irán. Bulinus rohlfsi: Camerún, G h a n a , G a m b i a , Mauritania. Bulinus giiemei: Senegal. Bulinus senegaliensis: Senegal, Gambia. Gambia, B.CPhisopsis) globosus: Sierra Guinea-Bissau, Leona, Liberia, Camerún, G h a n a , N i g e r i a , Sudán, Angola, Zimbabwe, Uganda y Kenia. B.(Ph.) africanus: Mozambique. Ferrisia tenuis: India. Planorbaxius metidjensis: Portugal. (Tomado de B E A V E R y cois., 22 Sudáfrica, Tanzania, L a cercaría tiene u n cuerpo ovoide alargado (140-240 por 5 7 100 m i e r a s ) y cola f o r m a d a por u n tronco y u n p a r de furcos o apéndices c a u d a l e s . E x i s t e n u n a v e n t o s a a n t e r i o r g r a n d e y u n a ventosa v e n t r a l más pequeña cubierta de d i m i n u t a s espículas. E n el cuerpo h a y c i n c o p a r e s de glándulas líticas o de penetración. Conductos procedentes de éstas glándulas desembocan e n dos haces a través del borde anterodorsal de l a ventosa oral. A l s a l i r del caracol l a cercaría n a d a v i g o r o s a m e n t e . C u a n d o l a s personas se bañan en aguas i n f e s t a d a s de cercarías, éstas e n t r a n en contacto con l a p i e l y p e n e t r a n en e l l a desprendiéndose de l a s colas. S u e x i s t e n c i a l i b r e d u r a como m á x i m o tres días y p o r lo general es inferíor a 24 horas, período d u r a n t e el cual son incapaces de a l i m e n t a r s e . L a penetración en l a piel se l o g r a m e d i a n t e introducción d e l extremo anteríor, acompañada de l a acción d i g e s t i v a de secreciones de l a s glándulas de penetración. E l acceso a l a p a r t e inferíor de l a superficie epidérmica se l o g r a e n menos de t r e i n t a m i n u t o s . E n u n plazo de uno o dos días penetra en l a s vénulas períférícas y p a s a n a los vasos p u l m o n a r e s . E l d e s a r r o l l o de l a s l a r v a s e n preparación p a r a l a migración a l hígado t a r d a v a r i o s días e n p r o d u c i r s e . E n los vasos p o r t a l e s intrahepáticos, l a s l a r v a s e m p i e z a n a a l i m e n t a r s e y c r e c e r , e x p e r i m e n t a n diferenciación s e x u a l y a l alcanzar l a a d o l e s c e n c i a a l cabo de u n o s v e i n t e d í a s de l a penetración e n l a p i e l , m i g r a n e n s e n t i d o c o n t r a r i o a l a s a n g r e afluyente. A t r a v i e s a n l a s v e n a s rnesentéricas inferíores y se a l o j a n y m a d u r a n e n ocasiones e n v e n a s r e c t a l e s , a u n q u e p o r l o c o m ú n m i g r a n a través de l a s v e n a s h e m o r r o i d a l e s y p u d e n d a s h a s t a los 23 plexos v e s i c a l y pélvico, a los que l l e g a n dentro de los t r e s meses posteriores a l a exposición cutánea i n i c i a l . Poco antes de s u l l e g a d a los gusanos a l c a n z a n l a m a d u r e z s e x u a l , se aparean y l a s hembras fértiles e m p i e z a n a poner huevos. Así pues el período de incubación en el h u m a n o es de 10-12 semanas. Además de h a l l a r s e en el ser h u m a n o , el huésped h a b i t u a l , e l b a b u i n o {Papio doguera) es u n huésped de laboratorio adecuado ( J O R D Á N y col., 1967), y se h a n p r o d u c i d o con éxito infecciones e x p e r i m e n t a l e s en el mono {Cercocebus aethiops) y el chimpancé {Pan satyrus) ( V O G E L , 1967). EPIDEMIOLOGÍA D E L A INFECCIÓN POR SCHISTOSOMA HAEMATOBIUM E l hombre es probablemente el único huésped que m a n t i e n e en f o r m a s i g n i f i c a t i v a l a infección por S c h i s t . h a e m a t o b i u m . L a transmisión del Schist. h a e m a t o b i u m tiene l u g a r a través de todo el continente africano, i n c l u i d a s l a s i s l a s de M a d a g a s c a r y M a u r i c i o . E n e l sudoeste de A s i a se e n c u e n t r a n Y e m e n d e l S u r , Y e m e n del N o r t e , A r a b i a S a u d i t a , I s r a e l , L i b a n o , S i r i a , Turquía, I r a k e Irán. T a m b i é n e x i s t e u n foco e n e l estado h i n d ú de M a h a r a s h a t r a . F u e r a de e s t a s r e g i o n e s todos l o s c a s o s diagnosticados h a n sido importados ( W R I G H T , 1973). E s t a distribución del S c h i s t . h a e m a t o b i u m h a sido b i e n r e v i s a d a en l a a c t u a l i d a d en u n cuestionario de O M S ( l A R A T O S K I y D A V I S , 1981). En focos endémicos como E g i p t o prácticamente t o d a l a población de a l g u n a s localidades está infectada. C u a n d o coexisten S. h a e m a t o b i u m y S. m a n s o n i , el p r i m e r o tiene u n a distribución más a m p l i a y el segundo más focalizada. S u endemicidad h a cambiado por g r a n d e s proyectos de ingeniería c i v i l como l a p r e s a de A s s u a n ( M O B A R A K , 1982) o lago V o l t a ( S C O T T y cois., 1982) y l a creación de pequeños pozos de a g u a al lado de las carreteras ( W I L K I N S y cois., 1986). 25 Condiciones ambientales pueden hacer decrecer su p r e v a l e n c i a , como sucedió en l a sequía del S a h e l ( P U G H y G I L L E S , 1978). L a enfermedad está extendiéndose, y a que los caracoles son llevados de focos irrigación, aunque endémicos también hacia es zonas posible que con programas algunos de caracoles adecuados que no se encontraban infestados p r e v i a m e n t e a d q u i e r a n l a infección como resultado del depósito de huevos en l a s corrientes, estanques o canales por los i n d i v i d u o s infestados ( S L E I G H y M O T T , 1986). C o r r e n riesgo de exposición los agricultores, l a s mujeres que l a v a n l a r o p a e n l a s corrientes de a g u a , los niños que se bañan y todos aquellos que vadean l a s aguas ( G I L L E S y cois., 1965). L a infección por S c h i s t . h a e m a t o b i u m tiene s u m a y o r pico de i n t e n s i d a d y p r e v a l e n c i a de infección en torno a los 10-14 años de e d a d . E s t e pico tiene a l g u n a variación siendo p o s i b l e m e n t e más tardío en áreas de menor i n t e n s i d a d ( C L A R K E , 1966). A s i m i s m o nuevos esquemas de irrigación puede m o d i f i c a r e l pico h a c i a los adultos ( S E L L I N y cois., 1986). U n a m e n o r exposición a l a infección, así como l a posesión de u n g r a d o de i n m u n i d a d protectora c o n t r a l a m i s m a , c o n d i c i o n a n u n a disminución e n l a i n t e n s i d a d y p r e v a l e n c i a de l a infección esquistosómica en adultos ( W I L K I N S y cois., 1987) 26 E s t u d i o s p r a c t i c a d o s en G a m b i a sobre v a r i a c i o n e s e n el contaje de huevos en o r i n a , se r e a l i z a r o n en u n a z o n a donde l a infección se mantenía y en o t r a donde ésta se interrumpía. L a conclusión fué que l a tasa de m o r t a l i d a d del gusano (indicado por cambios en l a p u e s t a de huevos) e r a s i m i l a r en todos los grupos de edad, con u n promedio de v i d a de 3 - 4 años ( W I L K I N S y cois., 1984ab). E s t o s r e s u l t a d o s s u g i e r e n que l a e s t a b i l i d a d de l a p u e s t a de huevos e n niños, r e p r e s e n t a u n e q u i l i b r i o e n t r e l a adquisición y pérdida de infección. E l declinar en el n i v e l de l a p u e s t a de huevos, en l a edad m e d i a , r e p r e s e n t a el efecto de u n descenso g r a d u a l e n l a t a s a de adquisición. L a comparación de a d u l t o s y niños con u n n i v e l s i m i l a r de exposición a l a infección m o s t r a b a que l a i n t e n s i d a d de reinfección era m u c h o más a l t a en sujetos jóvenes. P o r tanto, l a disminución e n l a i n t e n s i d a d y p r e v a l e n c i a de l a infección en relación a l a e d a d , como característica d e l S c h i s t . haemnatobium, es atribuible a l d e s a r r o l l o de la inmunidad p r o t e c t o r a así como a cambios e n el a g u a . L a s bases inmunológicas son i n c i e r t a s , pero h a y e v i d e n c i a epidemiológica que s u g i e r e l a r e s p o n s a b i l i d a d de los eosinófilos. Sujetos con eosinofilia h a n sido r e l a t i v a m e n t e resistentes a l a reinfección postratamiento ( H A G A N y cois., 1985). 27 PATOGÉNESIS A l e n t r a r l a s cercarías de S c h i s t o s o m a h a e m a t o b i u m e n contacto con l a p i e l h u m a n a , p e n e t r a n en los vasos sanguíneos de l a piel. Aunque s u penetración celulares reacciones y y migración inmunológicas, generan respuestas no suelen ser lo s u f i c i e n t e m e n t e i n t e n s a s como p a r a p r o v o c a r síntomas clínicos. Prácticamente no h a y daño local a l ser mínima l a reacción c e l u l a r . E l t r a n s p o r t e se r e a l i z a desde l a piel h a s t a los vasos p u l m o n a r e s a través del corazón derecho. H a c i a el quinto día de s u penetración e n l a p i e l los gusanos jóvenes e m p i e z a n a l l e g a r a l a v e n a p o r t a y a l hígado, y a l cabo de unas tres s e m a n a s los gusanos e n maduración c o m i e n z a n a m i g r a r a través de l a s v e n a s mesentérica i n f e r i o r , hemorroidales y pudendas con dirección a l plexo vesical. A l a s 10-12 semanas de infección l a s h e m b r a s e m p i e z a n a poner en l a s vénulas huevos c o n espículas t e r m i n a l e s . L a liberación de huevos en l a s vénulas o r i g i n a l a aparición de u n tipo de lesión que consiste en el paso de los huevos a través de los tejidos p e r i v a s c u l a r e s a l a l u z d e l órgano, acompañado de s a n g r e , exudados y células hísticas neci-óticas. E s t a lesión se produce sobre todo en l a p a r e d de l a v e j i g a u r i n a r i a , de modo s e c u n d a r i o e n l a porción dístal d e l uréter y en ói'ganos g e n i t o u r i n a r i o s a d y a c e n t e s o en e l recto, cuando existe plétora y más t a r d e e n p u l m o n e s y tejidos más d i s t a n t e s . L o s huevos del parásito que se h a n i n f i l t r a d o e n los tejidos se r e t i e n e n e n ellos en cantidades crecientes y se c o n v i e r t e n e n centros de formación de pseudoabcesos. L o s abcesos próximos a l a l u z de l a v e j i g a p u e d e n r o m p e r s e y l i b e r a r los h u e v o s que c o n t i e n e n , p e r o otros, e n número creciente, se fibrosan 28 y f o r m a n pseudotubérculos m i l i a r e s . E l r e s u l t a d o es l a fibrosis d e l órgano con depósitos m i n e r a l e s en l a submucosa y sobre su superficie. Todo ésto posibilita infecciones b a c t e r i a n a s y l a afectación d e l trígono y s e g m e n t o s u r e t e r a l e s i n f e r i o r e s con l a aparición de uropatía obstructiva e hidronefrosis. L o s efectos nocivos del Schist. h a e m a t o b i u m consisten en: a / Reacción l o c a l y g e n e r a l i z a d a a l o s m e t a b o l i t o s de los gusanos tanto en desarrollo como adultos. b / T r a u m a t i s m o con h e m o r r a g i a cuando los huevos salen de l a s vénulas. el Formación de pseudoabcesos y pseudotubérculos a l r e d e d o r de los huevos localizados e n los tejidos perivasculares. C l i n i c a m e n t e l a infección t r a n s c u r r e e n t r e s períodos: U n a fase a g u d a de incubación o invasión, seguida de u n a fase i n t e r m e d i a de producción e infiltración de h u e v o s y u n a fase crónica reparación hística y aparición de secuelas. 29 de P E R I O D O D E INCUBACIÓN E s e l tiempo comprendido desde el contacto de l a p i e l con l a s cercarías h a s t a que son depositados los p r i m e r o s huevos p o r l a s hembras. Este período dura de 10 a 12 semanas ( V O N L I C H T E N B E R G , 1987). L a s m a n i f e s t a c i o n e s precoces (cutáneas) a p a r e c e n y a pocos m i n u t o s después del baño infestante y están en relación con el paso de l a s cercarías a través de l a piel ( M A N S O N - B A H R y A P T E D , 1982), en l a cual se produce u n a irritación v a r i a b l e , según l a m a g n i t u d de l a infección y l a s e n s i b i l i d a d de los i n d i v i d u o s . C o n s i s t e en u n e r i t e m a pruríginoso o u r t i c a r i a , con pequeñas h e m o r r a g i a s e n e l p u n t o de invasión de los v a s o s , q u e d e s a p a r e c e e n l a s h o r a s subsiguientes s i n que exista inflamación local. D u r a n t e l a e t a p a helmíntica correspondiente a l a migración los esquistosómulas y s u maduración h a s t a g u s a n o s a d u l t o s , que d u r a a p r o x i m a d a m e n t e tres meses, l a clínica suele ser i n a p a r e n t e , apareciendo h a c i a el final del período síntomas de tipo tóxico g r a d u a l o v i o l e n t a m e n t e , consistentes en anorexia, cefalea, malestar g e n e r a l , dolor generalizado en dorso y e x t r e m i d a d e s y fiebre v e s p e r t i n a , c o n sudoración n o c t u r n a y escalofríos. P u e d e h a b e r erupción cutánea urticaríforme o alérgica. Hay l e u c o c i t o s i s con n o t a b l e e o s i n o f i l i a . Puede haber h e p a t o m e g a l i a , e s p l e n o m e g a l i a y en ocasiones dolor p r e c o r d i a l , tos espasmódica y d i s n e a a s m a t i f o r m e con d i f i c u l t a d r e s p i r a t o r i a . 30 PRODUCCIÓN E INFILTRACIÓN D E H U E V O S La r e s p u e s t a t i s u l a r básica a l h u e v o d e l e s q u i s t o s o m a consiste e n l a formación de g r a n u l o m a s (pseudotubérculos) alrededor; es decir u n a acumulación a su de m a c r ó f a g o s , células l i n f o i d e s y eosinófílos d e s e n c a d e n a d a p o r antígenos l i b e r a d o s d e l h u e v o y r e g u l a d a por l a i n m u n i d a d c e l u l a r d e l huésped o por u n a interacción entre factores celulares y h u m o r a l e s ( W A R R E N , 1973ab). M a c r o s c ó p i c a m e n t e l a v e j i g a esquistosómica m u e s t r a a l p r i n c i p i o sectores mucosos polipoides sésiles r e c u b i e r t o s p o r u n a mucosa hiperémica, parcialmente erosionada, claramente d e l i m i t a d a y c o m p u e s t a por tejido de granulación edematoso. P o r debajo d e l sector polipoide se o b s e r v a n g r a n u l o m a s d i s e m i n a d o s y n i d o s de parásitos a d u l t o s a p a r e a d o s . También se a p r e c i a u n a diseminación de huevos y l e s i o n e s más pequeñas e n l a s porciones p l a n a s de l a m u c o s a vesical ( M c . C U L L Y y cois, 1979). Histológicamente en l a s lesiones centrales puede a d v e r t i r s e l a p r e s e n c i a de huevos que p e n e t r a n l a m u c o s a y s u b m u c o s a . L o s g r a n u l o m a s d i s e m i n a d o s son de g r a n tamaño y s i m i l a r e s a abcesos con g r a n c a n t i d a d de eosinófílos; el tejido de granulación s i t u a d o e n t r e estos g r a n u l o m a s p r e s e n t a u n a a b u n d a n t e c a n t i d a d de p l a s m o c i t o s , l i n f o c i t o s y eosinófílos, y es f r a n c a m e n t e edematoso. E s t a s zonas polipoides se detectan sobre todo e n niños a l r e d e d o r de l a p u b e r t a d . E n l a urografía a p a r e c e n como refracciones s a l i e n t e s y redondeadas situadas preferentemente en l a línea media o simétricas e n l a p a r e d posterior. Más r a r a m e n t e se detectan lesiones s i m i l a r e s e n e l estado patológico más a v a n z a d o o b s e r v a b l e e n l o s a d u l t o s . L o s sectores polipoides v e s i c a l e s p u e d e n s u f r i r e n a l g u n o s casos reversión involución de espontánea estas y se h a c o m p r o b a d o lesiones después antiesquistosómica ( L U C A S y cois., 1966). 31 de la una rápida terapéutica L a exploración cistoscopica revelaría en este período de modo característico h i p e r p l a s i a e inflamación de l a m u c o s a d e l suelo vesical y formaciones polipoideas sésiles i n i c i a l e s con calcificaciones en s u superficie. L o s t e j i d o s p e r i v a s c u l a r e s h a n s u f r i d o l a infiltración de h u e v o s rodeados por l e u c o c i t o s , eosinófilos, y células g i g a n t e s , siendo posible que el trígono vesical h a y a sufrido e n g r o s a m i e n t o y proliferación superficial de p a r t í c u l a s a r e n o s a s (huevos). La mayoría de éstos se disponen por debajo de l a submucosa y e n l a capa m u s c u l a r . C u a n d o l l e g a n a l a l u z vesical son viables en s u mayoría , m i e n t r a s otros sufren calcificación. F A S E D E REPARACIÓN H I S T I C A Durante el estadio crónico activo de la infección, g e n e r a l m e n t e e n l a segunda o tercera década de l a v i d a , l a s vejigas esquistosómicas muestran "parches arenosos", es d e c i r l e s i o n e s m u c o s a s r e l a t i v a m e n t e p l a n a s , g r a n u l a r e s , de coloración p a r d u z c a y de p r o f u n d i d a d v a r i a b l e , a m e n u d o m e n o s c l a r a m e n t e d e f i n i d a s que l a s l e s i o n e s e x u d a t i v a s i n i c i a l e s d e s c r i t a s a n t e r i o r m e n t e . L a distribución de los "parches arenosos" e n l a v e j i g a varía desde u n sitio único h a s t a el compromiso v e s i c a l casi t o t a l . L a h i p e r e m i a y l a erosión son m e n o s notables y más focales en estas lesiones que en los estadios más t e m p r a n o s , pero se p u e d e n f o r m a r úlceras l i n e a l e s y p r o f u n d a s e n p a r c h e s que están espesamente i n c r u s t a d o s y rígidos. U n a v a r i a n t e d e l "parche arenoso" es e l "parche fibroso", en el c u a l se a c u m u l a tejido c i c a t r i c i a l que e n m a s c a r a l o s e l e m e n t o s arenosos y los s u s t i t u y e por u n tejido de tipo queloide. 32 Microscópicamente, m i e n t r a s continúa l a deposición de huevos se pueden ver grupos de huevos intactos y viables mezclados con depósitos de otros calcificados, que se e l i m i n a n con l a o r i n a e n c a n t i d a d r e l a t i v a m e n t e i m p o r t a n t e . L a s r e s p u e s t a s a los huevos v i a b l e s s o n v a r i a b l e s ; e n los sitios de m a y o r a c t i v i d a d continúan p r e s e n t e s n u m e r o s o s p l a s m o c i t o s y eosinófílos. S i n embargo l a m a y o r p a r t e de sectores arenosos se compone por m a s a s de huevos calcificados, a g r u p a d o s densamente en e l i n t e r i o r de u n a m a t r i z fibrosa i n f i l t r a d a por escasos l i n f o c i t o s . E s t o s depósitos ocupan p r i n c i p a l m e n t e l a s u b m u c o s a ; u n a c a n t i d a d m e n o r de huevos se e n c u e n t r a d i s e m i n a d a a través de l a s capas m u s c u l a r y e x t e r n a de l a v e j i g a . A m e d i d a que l a a c t i v i d a d de l a infección d i s m i n u y e , l a reacción i n f l a m a t o r i a tiende a remitir; los eosinófílos y los p l a s m o c i t o s desaparecen y los infíltrados de células l i n f o i d e s son menos p r o m i n e n t e s . E n el momento en que l a reacción i n f l a m a t o r i a desaparece y a no es posible h a l l a r pares de parásitos y todos los huevos se h a n calcificado o no son viables. Todas l a s fases de l a infección se acompañan de alteraciones u r o t e l i a l e s . L a h i p e r p l a s i a mucosa a d o p t a l a f o r m a de n i d o s de v o n B r u n n , con e n g r o s a m i e n t o de l a c a p a s u p e r f i c i a l ; l a m e t a p l a s i a escamosa es m u y común aunque s i n queratinización i m p o r t a n t e . L a d i s p l a s i a e p i t e l i a l es v a r i a b l e , pero puede ser c o n s i d e r a b l e m e n t e intensa con células lobulados s i n c i t i a l e s atípicas densamente hipercromáticos, que m u e s t r a n los d e m u e s t r a n e n los e x t e n d i d o s citológicos. formación de q u i s t e s (cistitis metaplasias quística). g l a n d u l a r e s con aparición núcleos cuales también se N o es i n f r e c u e n t e l a También de pueden células darse epiteliales p r o d u c t o r a s de m u c u s . La relación esquistosómica entre estas lesiones con la infección y/o l a c i s t i t i s b a c t e r i a n a a s o c i a d a es, e n m u c h a s ocasiones difícil de establecer, pero l a s vejigas que m u e s t r a n u n a 33 i n t e n s a formación de folículos linfáticos {cistitis linfofolicular) g e n e r a l m e n t e se asocian más con u n a sobreinfección p o r S a l m o n e l l a que con l a infección esquistosómica sola. L a interacción entre el parásito y l a s b a c t e r i a s también puede s e r u n f a c t o r de i m p o r t a n c i a e n l a agravación de l a uropatía o b s t r u c t i v a y en l a potenciación de l a s lesiones renales. A u n q u e l a uropatía o b s t r u c t i v a esquistosómica t i e n d e a s e r b i l a t e r a l , a m e n u d o es asimétrica y v a r i a b l e e n l a distribución de los segmentos u r e t e r a l e s afectados. E n el uréter se h a n detectado v a r i o s tipos de l e s i o n e s que se r e l a c i o n a n con l a fase y l a i n t e n s i d a d de l a infección. L a relación e n t r e l a e s q u i s t o s o m i a s i s u r i n a r i a y e l cáncer v e s i c a l h a sido u n t e m a de i n t e r m i n a b l e s debates a lo l a r g o de v a r i a s décadas. E s i m p o r t a n t e l a f r e c u e n c i a de hiperplasia-metaplasia- d e l epitelio u r i n a r i o en p r e s e n c i a y a u s e n c i a de n e o p l a s i a displasia v e r d a d e r a . L a mayoría de los autores c o n c u e r d a n en que l a infección esquistosómica podría a c t u a r como u n factor co-carcinogénico ( C H E E V E R , 1978). S e h a n d e s c r i t o casos de t u m o r e s de células de transición, s i m i l a r e s a los c a r c i n o m a s v e s i c a l e s h u m a n o s G r a d o I , e n el m o n o c a p u c h i n o (Cebus apella) infectado experimentalmente con Schist. h a e m a t o b i u m y e n a l g u n a s o t r a s especies de p r i m a t e s . E n estos e x p e r i m e n t o s l a d i s p l a s i a u r o t e l i a l parecería e s t a r r e l a c i o n a d a c o n u n a c a r g a v e s i c a l de huevos r e l a t i v a m e n t e e l e v a d a . N i n g u n o de estos supuestos tumores h a mostrado u n grado metastatización de i n v a s i ó n o de c o m p a r a b l e c o n l o s de l o s c á n c e r e s v e s i c a l e s humanos. 34 Epidemiológica, clínica y patológicamente es evidente que l a infección p o r S . h a e m a t o b i u m es l a m a y o r c a u s a de c a r c i n o m a de células e s c a m o s a s de v e j i g a en n u m e r o s o s p a i s e s . ( C O O P M A N y cois., 1984: G O D W I N y H A N A S H 1984; W H O , 1985; D E L M A S y cois., 1986) ( T a b l a I I , I I I y I V ) . L a relación entre infección por S. h a e m a t o b i u m y c a r c i n o m a de v e j i g a h a sido b i e n p o s t u l a d a y p r o b a b l e m e n t e se deba a v a r i o s factores. L o s m e c a n i s m o s i n h e r e n t e s s i n embargo no h a sido b i e n establecidos ( G E N T I L E , 1985; A B D E L - T A W A B y cois., 1986). E n a u t o p s i a s l a mayoría de los t u m o r e s están rodeados p o r u n c o l l a r de f u e r t e deposición de huevos y se h a s u g e r i d o que estas c o n c e n t r a c i o n e s de h u e v o s p u e d e n a c t u a r como p r o m o t o r e s de l a carcinogénesis u r o t e l i a l ( C H R I S T I E y cois., 1986 a-b-c). En general h a y u n a c o i n c i d e n c i a geográfica entre l a i n c i d e n c i a d e l cáncer de v e j i g a y l a s c h i s t o s o m i a s i s endémica e n a q u e l l a s áreas en que l a i n t e n s i d a d y p r e v a l e n c i a de l a infección s o n altas ( B R A N D , 1979). S i n e m b a r g o e n áreas como Z i m b a b w e , Sudáfrica y U g a n d a no e x i s t e u n a c l a r a asociación e n t r e e l elevado r i e s g o de c á n c e r v e s i c a l y l a infección endémica ( D O D G E , 1962). T o d o s l o s i n t e n t o s de a i s l a r u n carcinógeno químico de l a s l a r v a s o sus h u e v o s no h a n p e r m i t i d o establecer de f o r m a inequívoca que l a infección por S . H . fuera l a c a u s a d i r e c t a del cáncer v e s i c a l e n a n i m a l e s de experimentación. Más aún, el depósito de h u e v o s e n l a s u b m u c o s a i n t e s t i n a l en infecciones por S . H . , no se corresponde con 35 u n i n c r e m e n t o e n l a i n c i d e n c i a de cáncer de i n t e s t i n o asociado con l a e s q u i s t o s o m i a s i s (sólo u n a u m e n t o del cáncer vesical). "El papel exacto de la esquistosomiasis enigmático" Es en el cáncer vesical es ( H I C K S , 1983). posible que carcinógenos todavía no identificados, p r e s e n t e s e n e l a m b i e n t e a y u d e n a a c e l e r a r e l d e s a r r o l l o d e l cáncer sobre aquellos pacientes que presentan infección por S. Haematobium. L A HIPÓTESIS D E L A N I T R O S A M I N A . E n E u r o p a y América l a mayoría de los cánceres de v e j i g a son de etiología desconocida ( S K R A B A N E K y W A L S H 1981). E n a l g u n a s de l a s personas que d e s a r r o l l a n cáncer v e s i c a l se conoce s u exposición a carcinógenos i n d u s t r i a l e s y h a y e v i d e n c i a epidemiológica que el c i g a r r i l l o es u n agente c a u s a l . También s o n sospechosos a l g u n o s quimioterápicos y d r o g a s i n m u n o s u p r e s o r a s , a s i como e l uso excesivo de edulcorantes y café. Algunas sustancias con cariz carcinogénico han sido i d e n t i f i c a d a s e n l a o r i n a de a n i m a l e s de experimentación, como : * * * N-metilnitrosourea. N-butil-N(4-hidroxibutil)nitrosamina N-metildodecilnitrosamina. 36 (HICKS y WAKEFIELD L I J I N S K Y y T A Y L O R 1975). 1972; D R U C K R E Y y cois., 1964, A l g u n a s n i t r o s a m i n a s son de formación e n d ó g e n a p o r n i t r o s a c i ó n de l a i n g e s t a o m e t a b o l i t o s d e r i v a d o s de a m i n a s terciarias. HILL y HAWKSWORTH (1972) m u e s t r a n que muchas b a c t e r i a s p u e d e n r e d u c i r derivados n i t r a d o s de l a d i e t a e n l a o r i n a a n i t r i t o s y que N - n i t r o s a m i n a s pueden ser producidas p o r nitrosación de a m i n o - p r e c u r s o r e s . Compuestos carcinogénicos N-nitrosos han sido reconocidos como en vertebrados y cada uno t i e n e u n a e s p e c i f i d a d de órgano e n diferentes especies. P a r e c e posible que s i l a infección v e s i c a l con b a c t e r i a s que posean enzimas reductores de los n i t r a t o s se b i l h a r z i a s i s , l a s n i t r o s a m i n a s endógenamente v e j i g a podrían a c t u a r como p r o m o t o r e s asocia con la producidas en l a e i n i c i a r el proceso de carcinogénesis del urotelio ( H I C K S y cois. 1977). Se h a medido el c o n t e n i d o N-nitroso en pacientes sin infección por S . H . siendo de 13 a 32 ng/1, que a u m e n t a b a de 2 1 a 36 ng/1 cuando había infección, y l l e g a b a h a s t a 42-190 ng/1 cuando había m á s de 100.000 organismos reductores de n i t r a t o . 37 E s t a s observaciones c o n f i r m a n l a contribución p o s i t i v a d e l m e t a b o l i s m o b a c t e r i a n o e n c u a n t o a l c o n t e n i d o u r i n a r i o de N n i t r o s a m i n a s se refiere. P a r a r e p r o d u c i r el ciclo d e l S . H . e n el h u m a n o , se h a u t i l i z a d o como a n i m a l de experimentación el baboón {Papío sp.). S e administró a dichos a n i m a l e s u n a dosis de 50 g r s . de B B N ( N - b u t i l - N ( 4 - h i d r o x i b u t i l ) n i t r o s a m i n a ) sacrificándose los a n i m a l e s a los 2 años y medio s i n que se d e t e c t a r a n cambios neoplásicos e n s u urotelio. A n i m a l e s i n f e s t a d o s con S . H . pero no t r a t a d o s con carcinógenos m o s t r a b a n focos i n f l a m a t o r i o s , f o r m a c i o n e s p o l i p o i d e s v a l g u n a h i p e r p l a s i a con c i s t i t i s quística. S i n embargo 10 baboons infestados con S . H . y que r e c i b i e r o n u n a dosis de 5 g r s . de B B N p r e s e n t a b a n e l t r a c t o u r i n a r i o l l e n o de a n o r m a l i d a d e s : 3 d e s a r r o l l a r o n a d e n o c a r c i n o m a s de v e j i g a , u n o u n c a r c i n o m a p a p i l a r i n v a s i v o y otros 3 u n c a r c i n o m a t r a n s i c i o n a l e n los uréteres ( H I C K S y cois., 1980). Todo esto sugiere que tanto l a infección por S . H . como l a B B N actúan como co-carcinógenos e n el d e s a r r o l l o d e l cáncer u r o t e l i a l . 38 CLÍNICA CLÍNICA UROLÓGICA L a clínica de l a infestación por S c h i s t o s o m a h a e m a t o b i u m h a sido descrita con detalle por G I L L E S (1982). L o s síntomas y signos c o r r e s p o n d i e n t e s a l a fase a c t i v a (de producción e infiltración de huevos) son l a p o l a q u i u r i a y e l a r d o r m i c c i o n a l como síntomas más t e m p r a n o s , seguidos por h e m a t u r i a y dolor suprapúbico. L a aparición de huevos e n o r i n a suele i r acompañada de u n a l i g e r a h e m a t u r i a t e r m i n a l asintomática. E s t e estado s e m i l a t e n t e p u e d e p e r s i s t i r d u r a n t e meses o años s i n síntomas subjetivos, pero c o n e l t i e m p o v a a p a r e c i e n d o u n a sensación u r e n t e c a d a v e z m á s i n t e n s a en el momento de l a micción y entre c a d a u n a de ellas. L a h e m a t u r i a se debe a l paso de los huevos a través de l a mucosa hiperémica y viene favorecida por las contracciones v e s i c a l e s . S u e l e ser t e r m i n a l e i n d o l o r a , i n c l u s o puede l l e g a r a s e r t o t a l , c o n m o l e s t i a s hipogástricas y sólo o c a s i o n a l m e n t e g e n e r a anemia. En áreas a l t a m e n t e e n d é m i c a s c a s i t o d a s l a s p e r s o n a s j ó v e n e s m u e s t r a n e n algún m o m e n t o h e m a t u r i a y d i s u r i a l e v e s ; de ahí que en a l g u n a s comunidades l a h e m a t u r i a en los varones j ó v e n e s es c o n s i d e r a d a como u n signo n o r m a l de p u b e r t a d . 39 También p u e d e n o c u r r i r infecciones asintomáticas en áreas endémicas ( S H E E H A N y cois., 1984). L a p o l a q u i u r i a en fase a g u d a , más m a r c a d a p o r l a noche, suele e s t a r e n relación con l a congestión y e x c i t a b i l i d a d de l a m u c o s a vesical. L a e s t r a n g u r i a varía e n i n t e n s i d a d y duración, y está e n relación con f e n ó m e n o s congestivos y edematosos. Más tarde, s e c u n d a r i a a fibrosis, se hará más s e v e r a . H a y también m o l e s t i a s de d i s t i n t a m a g n i t u d en hipogastrio, áreas p e r i n e a l e s y l u m b a r e s . D u r a n t e ésta fase a c t i v a de l a infección, l a formación de p a r c h e s p o l i p o i d e s , s i o c u r r e n cerca d e l orificio c e r v i c a l , p u e d e n p r o v o c a r obstrucción o retención u r i n a r i a . N o es r a r o o b s e r v a r hidronefrosis por compromiso del meato u r e t e r a l ; s i n embargo, a p a r t e de l a aparición de u n dolor l u m b a r tipo cólico, a m e n u d o no e x i s t e n otros signos que i n d i q u e n e l d e s a r r o l l o de u n a uropatía o b s t r u c t i v a t e m p r a n a en éstos pacientes ( L E H M A N y cois., 1973). D e s p u é s de u n periodo v a r i a b l e , e s t i m a d o e n años, l a fase a c t i v a de l a e n f e r m e d a d e n t r a e n u n periodo más l a t e n t e , e n el c u a l continúan los depósitos y excrecciones de h u e v o s , pero con síntomas m e n o s e v i d e n t e s . E n ésta fase puede d e s a r r o l l a r s e u n a uropatía obstructiva secundaria a fibrosis, y la vejiga y el uréter experimentan lesiones probablemente irreversibles. D e b i d o a l a n a t u r a l e z a i n s i d i o s a de l a sintomatología, l a hidronefrosis puede alcanzar enormes proporciones sin que a p a r e z c a n síntomas s i g n i f i c a t i v o s . N o es r a r o d e t e c t a r a n u l a c i o n e s funcionales renales, en áreas endémicas 40 de e s q u i s t o s o m i a s i s u r i n a r i a , e n p a c i e n t e s que al p a r e c e r g o z a b a n de b u e n estado de salud. U l c e r a c i o n e s vesicales a n i v e l del trígono pueden d a r l u g a r a d o l o r i n t e n s o , i r r a d i a d o a fosa navicular peneana o a región perineal. A l e n t r a r e n l a fase i n a c t i v a de l a enfermedad (en l a c u a l no h a y huevos v i a b l e s en o r i n a n i en tejidos), l a calcificación y pueden d e t e r m i n a r retracción fibrosis vesical e incluso incontinencia urinaria. A s i m i s m o , u n a complicación frecuente en ésta fase es l a aparición de l i t i a s i s e n vejiga, uréter o riñon. L a s infeciones b a c t e r i a n a s sobreañadidas del t r a c t o u r i n a r i o s o n provocadas por E . coli, K l e b s i e l l a y P s e u d o m o n a s . S e c u n d a r i a s a manipulaciones i n s t u m e n t a l e s , no son raras en pacientes hospitalizados. O t r o t i p o de infección es l a causada p o r S a l m o n e l l a t y p h i y S. p a r a t y p h i . L a p r e s e n c i a de éstas s a l m o n e l a s e n el tracto u r i n a r i o de los pacientes afectos de e s q u i s t o s o m i a s i s u r i n a r i a se asocia m u c h a s veces a b a c t e r i e m i a s i n t e r m i t e n t e s . Y O U N G y cois. (1973) p i e n s a n que éstas s a l m o n e l a s podrían r e s i d i r e n l a superficie o i n t e r i o r de los parásitos. L o s p a c i e n t e s p u e d e n s u f r i r u n c u a d r o de d e b i l i d a d , con fiebre complicaciones antiesquistosómica, profunda intermitente y anemia refractaria. Estas suelen desaparecer tras la sola o c o m b i n a d a con antibióticos. 41 terapéutica La insuficiencia renal grave puede aparecer como L a migración ectópica de l a r v a s de S . H . y oviposición puede consecuencia de uropatía obstructiva severa. PATOLOGÍA GENITAL Y SISTEMICA o c u r r i r en c u a l q u i e r parte del organismo, ocasionando lesiones v a r i o p i n t a s ( A L - A D N A N Y y S A L E H , 1982). E n e l varón es posible infiltración de huevos e n vesículas s e m i n a l e s y próstata (S. G I L - V E R N E T , 1955; A L V E S , 1958; E L E M y P A T I L , 1987), p u d i e n d o aparecer huevos e n e l líquido s e m i n a l a u n a n t e s que e n o r i n a . S u asociación con i n f e r t i l i d a d y e s t e r i l i d a d no h a sido b i e n d e m o s t r a d a . O c a s i o n a l m e n t e se h a l l a n huevos e n el cordón espermático, epidídimo y testículo ( M I T R Y y cois, 1986; M I K H A I L y cois, 1988, donde forman áreas induradas, nodulares, sin otras m a n i f e s t a c i o n e s de i m p o r t a n c i a . Puede afectar también a escroto y p i e l p e n e a n a , apareciendo elefantiasis ( E D I N G T O N y cois., 1970; E L M O F T Y y N A D A , 1975). También el depósito de huevos puede tener l u g a r e n c u a l q u i e r s i t i o del tracto g e n i t a l femenino, como c e r v i x , v a g i n a y v u l v a , a u n q u e la afectación u t e r i n a es r a r a , y l a s a l p i n g i t i s , poco frecuente ( W R I G H T y cois, 1982; B E E C H A M y H A L L A R , 1986). H u e v o s de esquistosoma y g r a n u l o m a s fueron h a l l a d o s cerca de folículos ováricos n o r m a l e s , no o b s t a n t e c u a n d o se e s t e r i l i d a d es necesario d e s c a r t a r p r e v i a m e n t e otras causa^. 42 produce Al término esquistosoma d e l e m b a r a z o se h a n o b s e r v a d o h u e v o s en la placenta y en el líquido de amniótico ( S U T H E R L A N D y cois., 1965). A d e m á s de a f e c t a r los órganos u r o g e n i t a l e s , l o s h u e v o s pueden acceder a l a s venas rnesentéricas inferiores y producir a p e n d i c i t i s e s q u i s t o s ó m i c a , o a c o l o n , ciego o r e c t o , p u d i e n d o aparecer, p o r tanto, huevos en heces. Los vasos portales a r r a s t r a n huevos a l hígado, con l a formación de abcesos y pseudotubérculos e n tejidos p e r i p o r t a l e s . S i g u i e n d o l a v e n a hipogástrica, i l i a c a común y c a v a i n f e r i o r , los h u e v o s p u e d e n ser l l e v a d o s a los p u l m o n e s a través d e l corazón derecho. Según la intensidad de haematobium, invariablemente l a infeción por esquistosoma se e n c o n t r a r á mayor o menor c a n t i d a d de huevos y g r a n u l o m a s e n pulmón e hígado. Así T O U Z E y B E R T R A N D (1986) m u e s t r a n diferentes estadios de infección por S . H . e n pulmón. E n fín, se h a n h a l l a d o huevos de S . H . e n a u t o p s i a s e n l a m a y o r p a r t e de l o s órganos y tejidos h u m a n o s no m e n c i o n a d o s a n t e r i o r m e n t e ( A L V E S , 1958; G E L F A N D , 1950). El riñon y páncreas albergan huevos de S . H . sin m a n i f e s t a c i o n e s clínicas. L e s i o n e s cutáneas son b i e n conocidas ( O B A S I , 1986). 43 SCRINGEOUR confirmados adultas y GAJDUSEK que i m p l i c a n al sistema (1985) r e v i s a n los nervioso central. casos Larvas h a n sido observadas en vasos cerebrales. Deposición asintomática de h u e v o s puede o c u r r i r e n l a e s p i n a d o r s a l , c a u s a n d o s í n d r o m e s neurológicos. BASSIOUNI y KAMEL (1984) d o c u m e n t a n artropatías s e c u n d a r i a s a infestación por S c i s t o s o m a h a e m a t o b i u m . E x i s t e l a p o s i b i l i d a d , y así h a s i d o r e p o r t a d a , d e l a e x i s t e n c i a de esquistosomiasis en trasplante r e n a l . W e e d e n y cols.(1982) m u e s t r a n l a e x i s t e n c i a de 6 casos a l u t i l i z a r d o n a n t e s r e n a l e s e n los q u e no se sospechaba esta patología. 44 DIAGNOSTICO E X A M E N PARASITOLÓGICO D E O R I N A A u n q u e l a sintomatología clínica e x p u e s t a y los antecedentes de exposición en área endémica ya nos hacen sospechar l a e n f e r m e d a d , e l diagnóstico d e f i n i t i v o d e p e n d e de l a demostración de h u e v o s de S c h i s t . h a e m a t o b i u m e n o r i n a . E n l a F i g . 8 se m u e s t r a u n e s q u e m a de l o s métodos diagnósticos. L o s h u e v o s p u e d e n ser y a e n c o n t r a d o s a p a r t i r de l a décima o d u o d é c i m a s e m a n a s de l a infestación, p r o l o n g á n d o s e s u e x c r e t a d u r a n t e l a r g o s períodos. L a c u b i e r t a d e l h u e v o d e l S c h i s t . h a e m a t o b i u m no es ácido r e s i s t e n t e , a l c o n t r a r i o de l a d e l S c h i s t . m a n s o n i . S e d i f e r e n c i a también d e l S c h i s t . i n t e r c a l a t u m e n que éste es ácido r e s i s t e n t e t r a s fijación e n solución de B o u i n . L a v i a b i l i d a d de estos h u e v o s es i m p o r t a n t e a l a h o r a de d e c i d i r e l t r a t a m i e n t o y p a r a v e r si éste h a sido efectivo. E l c r i t e r i o de c u r a parasitológica depende de l a demostración de h u e v o s n o v i a b l e s m e d i a n t e t i n c i o n e s v i t a l e s ( F E L D M E I E R y cois., 1979) o u t i l i z a n d o u n m i r a c i d i o s c o p i o (microscopio de campo oscuro). . D e b e r e c o r d a r s e que l a e x c r e t a de h u e v o s es m a y o r a m e d i o d í a , m o m e n t o e n que debe t o m a r s e l a m u e s t r a , y que h a y c o n s i d e r a b l e s v a r i a c i o n e s d i a r i a s que r e f l e j a n l o s c a m b i o s d e l flujo 45 u r i n a r i o , con p r e d o m i n i o a l e x p r i m i r s e l a p a r e d v e s i c a l e n el acto miccional. E l contaje de h u e v o s en e l c e n t r i f u g a d o no s i e m p r e está e n relación con l a i n t e n s i d a d de l a infección, y a q u e es p o s i b l e que g r a n n ú m e r o de éstos se e n c u e n t r e n a t r a p a d o s e n l a p r o f u n d i d a d de l o s tejidos con g r a n componente fibrótico ( C H E E V E R y D U V A L L , 1981). En los últimos proteinuria con la años se h a r e l a c i o n a d o l a h e m a t u r i a excrección de h u e v o s , lo que y facilitaría s e g u i m i e n t o s p o r p e r s o n a l paramédico e n p r o g r a m a s de t r a t a m i e n t o e n m a s a . S i n e m b a r g o , estudios e n v a r i o s países, h a n d e m o s t r a d o v a r i a c i o n e s geográficas de e s t a r e l a c i ó n entre el contaje y l a h e m a t u r i a y p r o t e i n u r i a ( T A N N E R y cois., 1 9 8 3 ; M O T T y cois., 1985), s i e n d o posible e n c o n t r a r huevos de S c h i s t . h a e m a t o b i u m e n b i o p s i a s r e c t a l e s s i n p o d e r ser detectados e n m u e s t r a s de o r i n a ( H A R R I E S y cois., 1986). E X A M E N RADIOLÓGICO E n l a infestación por S c h i s t . h a e m a t o b i u m l a calcificación de l a vejiga aparece relativamente tarde. A l g u n o s huevos pueden m o r i r e n l a s u b m u c o s a produciéndose n e c r o s i s y calcificación, o r i g i n a n d o u n a t e n u e l i n e a de calcificación a l r e d e d o r de l a p a r e d v e s i c a l . M a y o r c o n d e n s a c i ó n c a l c i c a p u e d e p r o d u c i r s e e n áreas de g r a n u l a c i ó n y fibrosis c i c a t r i c i a l , p u d i e n d o e x t e n d e r s e a uréter t e r m i n a l , vesículas seminales o u r e t r a posterior. L a reabsorción de huevos "in situ" p o s t r a t a m i e n t o p u e d e s e r r e s p o n s a b l e de l a desaparición de l a calcificación ( C H E E V E R y cois., 1975). 46 P u e d e n a p a r e c e r l i t i a s i s u r i n a r i a s s e c u n d a r i a s a fenómenos obstructivos. L a urografía i n t r a v e n o s a mostrará defectos de replección v e s i c a l e s e n l a fase i n f l a m a t o r i a . Uréteres d i l a t a d o s y e s t e n o s i s y u x t a v e s i c a l , así como h i d r o n e f r o s i s ( t r a s l a Estas estenosis ureterales fibrosis cicatricial). pueden excepcionalmente necesitar t r a t a m i e n t o quirúrgico, si bien p u e d e n m e j o r a r con t r a t a m i e n t o médico. Una porcelana) c a r a c t e r í s t i c a de l a calcificación v e s i c a l (vejiga en es que l a v e j i g a es d i s t e n s i b l e puesto que l a calcificación sólo c o r r e s p o n d e a l o s h u e v o s de l a s u b m u c o s a , c o n s e r v a n d o e l d e t r u s o r s u c a p a c i d a d contráctil. E n l o s últimos años l a s técnicas urológicas h a n dado n u e v a l u z a l o s m e c a n i s m o s y s i g n i f i c a d o de l a u r e t e r o h i d r o n e f r o s i s e n l a esquistosomiasis urinaria. Mediante l a fluoroscopia se d e m u e s t r a q u e l a p e r i s t a l s i s está f r e c u e n t e m e n t e i-educida o a u s e n t e y a l g u n a s veces actúa e n a n t i p e r i s t a l s i s e n uréteres afectados ( A B D E L - H A L I M y cois., 1985). T a m b i é n se e s t u d i a l a u r e t e r o h i d r o n e f r o s i s u s a n d o e l r e n o g r a m a diurético c o n l a v a d o ( O ' R E I L L Y y cois., 1978) y e s t u d i o s de Presión/Flujo de Perfusión ( W H I T T A K E R , 1973), d e m o s t r a n d o q u e l a m a y o r í a de l o s u r é t e r e s e s t u d i a d o s no e s t á n r e a l m e n t e o b s t r u i d o s , como p o s t e r i o r m e n t e c o n f i r m a n e n K u w a i t , P A W A R y A B D E L - D A Y E M (1984). N A U D E (1984) a f i r m a q u e l a c u a r t a p a r t e de l o s sujetos con i n f e c c i ó n a c t i v a y e v i d e n c i a radiológica de c o m p r o m i s o u r e t e r a l p r e s e n t a b a n u n a obstrucción u r e t e r a l , p e r o de e l l o s , sólo c u a n d o l a infección e r a r e c i e n t e , e n u n 5 % harpía r e a l m e n t e obstrucción. 47 Los estudios esquistosomiasis necrópsicos haematobium de enfermos m u e s t r a n que afectos de l a prevalencia y extensión de l a patología, r e f e r i d a a l a c a r g a de huevos e n e l tejido l a x o e r a m á s a l t a e n aquellos que tenían h i d r o n e f r o s i s ( E D I N G T O N y cois.,1970; S M I T H y cois., 1974). D u r a n t e l a infección a c t i v a de Schist. haematobium los huevos se a c u m u l a n g r a d u a l m e n t e en los tejidos y se c a l c i f i c a n , e n c o n t r a s t e con S c h i s t . m a n s o n i , en donde h a y u n e q u i l i b r i o e n t r e l a s t a s a s de adquisición y pérdida ( C H E E V E R y cois., 1977). E n los g r u p o s de e d a d j o v e n con infección a c t i v a e x i s t e u n a asociación entre l a i n t e n s i d a d de l a p u e s t a de huevos y l a p r e s e n c i a de a n o r m a H d a d e s radiológicas ( F O R S Y T H y McDONALD, 1965; O Y E D I R A N y cois.,1975) así como a n o r m a l i d a d e s e n l a c i s t o s c o p i a (ABDEL-SALAM y EHSAM, 1978) y en e l e x a m e n ecográfíco ( D E G R E M O N T y cois., 1985; D O E H R I N G y cois., 1985). Demuestran asimismo la utilidad de la ultrasonografía B U I L L I y cois., (1986), D I T T R I C H y D O E H R I N G (1986) y de l a tomografía c o m p u t a r i z a d a ( J O R U L F y L I N D S T E D T , 1985). L a radiología y cistoscopia son i m p o r t a n t e s en el diagnóstico morfológico cuando se sospecha tumor vesical h e m a t u r i a después d e l t r a t a m i e n t o de l a infección . 48 o presentan CISTOSCOPIA L a s l e s i o n e s endoscópicas características son: a/ Específicas - L e s i o n e s p r i m a r i a s : g r a n u l o m a o tubérculo b i l h a r z i a n o -Lesiones secundarias: nodulo bilharziano -Lesiones terciarias: -parches a r e n o s o s ( s a n d y - p a t c h e s ) -les. p r o l i f e r a t i v a s : -bilharzioma -papiloma bilh. b/ Inespecíficas -Inflamatorias -Sufiísiones hemorrágicas -Ulceraciones -Cistitis bullosa - C i s t i t i s quística (degeneración qm'stica de la m u c o s a ) -Cistitis glandular -Atrofia m u c o s a -Sobreinfección b a c t e r i a n a el Cáncer. 49 M A T E R I A L D E BIOPSIA L o s h u e v o s p u e d e n ser encontrados fácilmente e n f r a g m e n t o s de biopsia vesical obtenidos por cistoscopia de hemorrágicas v e s i c a l e s o de las m a n c h a s arenosas N o es i m p r e s c i n d i b l e como método las áreas (sandy-patches). de c o n t r o l e n g r a n d e s p o b l a c i o n e s p e r o s i r v e cuando no se d e t e c t a n h u e v o s e n o r i n a y se sospecha s u p r e s e n c i a p o r clínica y radiología. En estadios avanzados pueden aparecer carcinomas espinocelulares. P o r otra parte dichas biopsias permiten u n histopatológico diagnóstico que m u e s t r a l a reacción d e l o r g a n i s m o f r e n t e a l a oviposición. 50 LESIONES ANATOMOPATOLOGICAS L a s l e s i o n e s básicas son: - G r a n u l o m a c i r c u n s c r i t o a l r e d e d o r del h u e v o . - I n f i l t r a d o c e l u l a r difiíso a l r e d e d o r d e l huevo. P r e d o m i n a n los eosinófilos y neutrófilos, a u n q u e también h a y células plasmáticas, linfi)citos, macrófagos y células g i g a n t e s . Los granulomas pseudotubérculos son circunovales, primariamente también una llamados reación de h i p e r s e n s i b i l i d a d tardía, a u n q u e los m e c a n i s m o s inmunológicos de l a s reacciones difiísas no son conocidos. Los granulomas varían en estructura y su única característica patognomónica es e l huevo contenido. Algunos huevos {fenómeno están rodeados de m a t e r i a l eosinofilico M u c h o s de ellos son d e s t r u i d o s e n los Splendore-Hoeppli). tejidos y otros se r o d e a n y q u e d a n a t r a p a d o s e n e l tejido fibroso de l a submucosa, y l a mayoría se calcifican y se r o d e a n de tejido cicatricial hialinizado. Los granulomas circunovales curados o c i c a t r i z a d o s están presentes en estas áreas. L o s huevos i n m a d u r o s o muertos por lo general provocan poca o n i n g u n a respuesta. 51 L o s S c h i s t o s o m a s a d u l t o s , m i e n t r a s v i v e n e n l a s v e n a s , no producen r e s p u e s t a en el h u é s p e d , probablemente porque el S c h i s t o s o m a h a e m a t o b i u m incorpoi-a antígenos d e l h u é s p e d y s o n reconocidos como p r o p i o s . Schistosómulas q u e no h a n i n c o r p o r a d o antígenos d e l huésped pueden ser d e s t r u i d o s por m e c a n i s m o i n m u n e . L a reinfección es entonces p r e v e n i d a , m i e n t r a s q u e l o s gusanos adultos persisten. A u n q u e los g u s a n o s v i v o s no p r o d u c e n reación, los g u s a n o s m u e r t o s p r o d u c e n l e s i o n e s focales g r a n d e s . Cuando las drogas esquistosomicidas m a t a n a los gusanos a d u l t o s , éstos se c o n v i e r t e n en émbolos v e r m i n o s o s y s o n a c a r r e a d o s a l hígado ó p u l m o n e s , donde p r o v o c a n u n a i n t e n s a reacción ( p u e d e n c a u s a r t r o m b o s venosos). L a m a y o r í a de los p a c i e n t e s con e n f e r m e d a d crónica s o n asintomáticos y microscópicamente c i r c u n o v a l e s y pequeñas áreas de sólo tienen granulomas fibrosis. BILHARZIOMAS S o n m a s a s de tejido i n f l a m a t o r i o y fibroso que u s u a l m e n t e c o n t i e n e n m u c h o s h u e v o s . S o n c a u s a d o s p r o b a b l e m e n t e p o r reacción de n u m e r o s o s h u e v o s p r o d u c i d o s p o r u n o o v a r i o s g u s a n o s e n u n s i t i o , a u n q u e también l a r e a c t i v i d a d a l t e r a d a d e l huésped p u e d e s e r o t r o factor. L a mayoría de los huevos se d e p o s i t a n en v e j i g a y e n e l t e r c i o inferior de l o s u r é t e r e s (también en r i ñ ó n o s , u r e t r a , órganos g e n i t a l e s y vesículas s e m i n a l e s , así como pulmón, colon y apéndice). 52 E s t a s l e s i o n e s focales c u a n d o s o n a m p l i a s e m p i e z a n como m a s a s c a r n o s a s e r i t e m a t o s a s , los p a r c h e s p o l i p o i d e s , s e c u n d a r i o s a u n exudado d i f u s o y reacción g r a n u l o m a t o s a a l h u e v o . Los p a r c h e s p o l i p o i d e s i n v o l u c i o n a n , se h a c e n fibrosos, y d i s m i n u y e n de tamaño. C o n el t i e m p o p u e d e n a d q u i r i r l a f o r m a de m a n c h a s a r e n o s a s (sandy marronáceos patches), que s o n a c u m u l e s a m a r i l l o - de h u e v o s c a l c i f i c a d o s con o s i n reacción fibrosa o i n f l a m a t o r i a asociada. A l corte histológico estas l e s i o n e s a p a r e c e n como amarillos lineales, mas comunmente CISTITIS Y depósitos submucosos. METAPLASIA E s t r a n g u r i a y h e m a t u r i a son c a u s a d a s p o r l a deposición huevos que de producen hiperplasia epitelial, cistitis g l a n d u l a r y c i s t i t i s quística transicionales y cambios uroteliales s i m i l a r e s e n el uréter. pueden transformarse c o l u m n a r e s secretoras de m u c i n a o e n células Las células en células escamosas. ULCERAS VESICALES Aparte esquistosómica, de l a s típicas áreas de u l c e r a c i ó n de l a c i s t i t i s p u e d e n a p a r e c e r úlceras m a y o r e s e n p a c i e n t e s con infección s e v e r a asociadas a m e t a p l a s i a s e h i p e r p l a s i a s m u c o s a s . 53 CÁNCER V E S I C A L L a m a y o r í a de los c a r c i n o m a s asociados a e s q u i s t o s o m i a s i s son carcinomas escamosos, menos de u n 30 % s o n de células t r a n s i c i o n a l e s y sólo u n 10 % se a s o c i a n a a d e n o c a r c i n o m a s . P a r a e x p l i c a r l a relación e n t r e S c h i s t o s o m a h a e m a t o b i u m y cáncer e x i s t e n v a r i a s teorías: T e o r í a i r i t a t i v a : E l huevo con s u e s p i n a i r r i t a los tejidos vecinos ( F E R G U S O N , 1911). Teoría de l a irritación m e c á n i c a : C a m b i o s profundos e n l a m u c o s a p o r el paso de los huevos ( D I A M A N T I S , 1935). T e o r í a de irritación p o r infección a l c a l i n a ( D O L B E Y y M O O R O , 1924): L a fibrosis y las calcificaciones de los huevos f o r m a n u n a b a r r e r a q u e i m p i d e e l paso de los otros h u e v o s y sus t o x i n a s m i r a c i d i a l e s a c t ú a n o r i g i n a n d o u n a m e t a p l a s i a y c a m b i o s básales d e l e p i t e l i o , que p u e d e n c o n d u c i r a degeneración en u n periodo e n t r e 10 y 20 años. E l e s t u d i o de l a s modificaciones e p i t e l i a l e s en l a v e c i n d a d d e l t u m o r nos p r o p o r c i o n a datos más precisos y objetivos: 1.- M e t a p l a s i a M a l p i g i a n a de l a m u c o s a parece que se a s o c i a más f r e c u e n t e m e n t e a c a r c i n o m a s e s p i n o c e l u l a r e s . E l S E B A I (1962) l a e n c u e n t r a en u n 100 % de l o s c a r c i n o m a s e s p i n o c e l u l a r e s de m a l i g n i d a d r e d u c i d a y en u n 50 % de l o s de a l t o g r a d o . P o r el c o n t r a r i o se e n c u e n t r a en u n 22 % de los c a r c i n o m a s t r a n s i c i o n a l e s de bajo grado y en u n 8 % de los de alto grado. 54 I S H A K y cois., (1967) e n c u e n t r a u n a d i f e r e n c i a del 90 % / 52 %. K H A F A G Y y cols.,(1972) refiere 81,8 % / 16,7 %. A d e m á s , e l e n c o n t r a r p l a c a s de l e u c o p l a s i a hace p e n s a r e n la transformación epidermoide del epitelio transicional con bilarziasis. 2. - C i s t i t i s p s e u d o g l a n d u l a r {Cistitis glandularis): C o n s i d e r a d a p o r M A K A R (1962) como u n a lesión preneoplásica, es, a n u e s t r o modo de v e r u n a lesión b e n i g n a que t r a d u c e u n a irritación e p i t e l i a l severa. K H A F A G Y (1972) l a e n c u e n t r a en u n 25 % de casos de vejigas p a r a s i t a d a s , mienti-as que E L S E B A I (1962) l a detecta en el 33 % de los c a r c i n o m a s e s p i n o c e l u l a r e s . E n relación con los a d e n o c a r c i n o m a s se e n c u e n t r a e n u n 50 % de los casos. 3. - C i s t i t i s q u í s t i c a : Se r e l a c i o n a con a d e n o c a r c i n o m a s y a p a r e c e e n a n i m a l e s de e x p e r i m e n t a c i ó n c o n cáncer i n d u c i d o p o r anilinas. MOSTOFI (1954) considera que las lesiones p s e u d o g l a n d u l a r es y quísticas son p r o l i f e r a c i o n e s no neoplásicas. El carcinoma de vejiga oncológico e n E g i p t o ( E L - S E B A I También presenta (EDINGTON, alta urinaria es el m a y o r problema y cois., 1 9 7 3 ; E L - S E B A I , frecuencia en otras partes de 1977). África 1956; G I L L M A N y F R A T E S , 1962) y m e d i o O r i e n t e ( S H A M M A , 1955 y T A L I B , 1970). 55 S e h a especulado con l a relación e n t r e e l cáncer v e s i c a l y l a bilharziasis endémica (FERGUSON, d e t e r m i n a u n a e n t i d a d clinicopatológica 1911). Esta asociación d i f e r e n t e de l a existente e n el m u n d o occidental ( D E A N y cois., 1954; M O S T O F I , 1956). ( T a b l a I I , III y IV). E n p r i m e r l u g a r el t u m o r se e n c u e n t r a f r e c u e n t e m e n t e e n u n g r u p o de p e r s o n a s r e l a t i v a m e n t e jóvenes ( E L - B O L K A I N Y y cois., 1 9 7 2 ) . E s c o m u n m e n t e u n c a r c i n o m a de células escamosas bien d i f e r e n c i a d o ( I S H A K , 1967), con b a j a t e n d e n c i a a m e t a s t a t i z a r ( E L S E B A I , 1 9 6 1 ; G H O N E I M y S H O U K R Y , 1972), a p e s a r d e l estadio a v a n z a d o del t u m o r en l a mayoría de los p a c i e n t e s estudiados ( G H O N E I M y cois., 1974). L a s reacciones d e l tejido a los huevos d e l e s q u i s t o s o m a e n l a p a r e d v e s i c a l , linfáticos pélvicos y nodulos regionales p r o p u e s t o s como factores l i m i t a n t e s a l a diseminación fueron neoplásica ( E L - S E B A I , 1961). E l t u m o r es múltiple e n el 22 % de los casos y está f r e c u e n t e m e n t e asociado con c a m b i o s atípleos e p i t e l i a l e s e n e l resto d e l u r o t e h o ( K H A F A G Y ycols., 1972). El t r a t a m i e n t o de eleción es l a cistectomía radical ( E L - S E B A I , 1 9 6 1 ; G H O N E I M y S H O U R K R Y , 1 9 7 2 ; G H O N E I M y cois., 1976). L a p o s i b i l i d a d de e s t u d i a r u n a a m p l i a serie de 1095 p a c i e n t e s e g i p c i o s c o n c a r c i n o m a de v e j i g a t r a t a d o s m e d i a n t e r a d i c a l , establece carcinomas especímenes l a s diferencias entre los (EL-BOLKAINY de cistectomía, y cois, 902 1981). (82.4%) cistectomía diferentes tipos Del total contenían de de los huevos c a l c i f i c a d o s de s c h i s t o s o m a h a e m a t o b i u m . E l p r o m e d i o de e d a d de 56 los pacientes con carcinoma y esquistosomiasis fué de 4 5 años, m i e s t r a s que en los pacientes s i n infección e s t a b a alrededor de los 55 años. E l c a r c i n o m a de células escamosas, i n c l u y e n d o s u v a r i a n t e v e r r u c o s a , c o n s t i t u y e el 75,9 % de esta s e r i e . L a a l t a f r e c u e n c i a de este t i p o de t u m o r en otras series recientes de E g i p t o varían entre e l 6 6 , 7 % ( E L - B O L K A I N Y y cois., 1972) y el 7 6 , 7 % ( K H A F A G Y y cois.,1972). E s t o c o n t r a s t a con l a r e l a t i v a i n f r e c u e n c i a de estos carcinomas en el m u n d o occidental, cuyas tasas son del 1,6% ( P U G H , 1959) a l 7% ( M O S T O F I , 1975). La frecuencia de carcinoma de células escamosas fué s i g n i f i c a t i v a m e n t e m a s a l t a en los casos de huevos p o s i t i v o s (76,6%) que e n los negativos (55,4%). E l t u m o r de bajo grado ( G I - G I I ) es el t u m o r m a s h a b i t u a l e n estos p a c i e n t e s . E l c a r c i n o m a escamoso v e r r u c i f o r m e , v a r i a n t e r a r a d e l c a r c i n o m a escamoso, sólo o c u r r e en l a s vejigas esquistosómicas y se c a r a c t e r i z a por u n bajo g r a d o de m a l i g n i d a d , a u s e n c i a de n o d u l o s linfáticos afectados y s i n metástasis a d i s t a n c i a ( E L - S E B A I y cois., 1974). La frecuencia de metaplasia escamosa del urotelio es r e l a t i v a m e n t e a l t a e n l a s c i s t i t i s crónicas esquistosómicas, así como e n e l c a r c i n o m a . E s t o debería l l a m a r l a atención de otros factores a m b i e n t a l e s o n u t r i c i o n a l e s , como es el posible déficit de v i t a m i n a A e n estos p a c i e n t e s . L a a l t a i n c i d e n c i a de estadios a v a n z a d o s del t u m o r (P3 y P 4 ) en u n 85,4% de l o s pacientes c o n t r a s t a con u n porcentaje de metástasis de sólo u n 18,4% de los casos. S i c o m p a r a m o s estos datos 57 con e l p o r c e n t a j e de metástasis (19%) r e p o r t a d o p o r W H I T M O R E y cois.,(1977) e n u n a s e r i e que solo tenía u n 6 1 , 8 % de t u m o r e s a v a n z a d o s y u n 4 9 , 3 % de t u m o r e s anaplásicos ( G i l í ) , v e m o s que el p o r c e n t a j e de invasión linfática es s e n s i b l e m e n t e i n f e r i o r e n l o s casos de b i l h a r z i a s i s . L a t a s a de s u p e r v i v e n c i a a 5 años es s u p e r p o n i b l e e n a m b o s grupos de población: E g i p t o (27,3% a l 39,8%) y E E U U ( 2 1 % a l 33,1%) (EL-SEBAI, 1977; GHONEIM ycols., 1976; WHITMORE y M A R S H A L L , 1962; W H I T M O R E y cois., 1977). El p o s i b l e p a p e l j u g a d o p o r l o s h u e v o s de s c h i s t o s o m a h a e m a t o b i u m e n l a carcinogénesis v e s i c a l es poco conocido. M A K A R (1955) s o s p e c h a l a e x i s t e n c i a de u n a t o x i n a carcinogénica p r o d u c i d a p o r e l m i r a c i d i o , pero e s t a hipótesis no es c o n f i r m a d a e n r e c i e n t e s estudios ( A L - H U S S A I N I y M c D O N A L D , irritación mecánica del urotelio, 1967). L a teoría de l a originalmente propuesta por F E R G U S O N e n 1911, p r e t e n d e e x p l i c a r l a transformación m a l i g n a . L a infección b a c t e r i a n a crónica, que c o n f r e c u e n c i a c o m p l i c a l a e s q u i s t o s o m i a s i s u r i n a r i a , es p r o b a b l e m e n t e u n f a c t o r etiológico i m p o r t a n t e . E s t u d i o s recientes h a n i m p l i c a d o l a s b a c t e r i a s d e l t r a c t o u r i n a r i o e n l a producción de n i t r o s a m i n a s , carcinógenos p o t e n t e s p o r sus m e t a b o l i t o s e n o r i n a ( E L - M E R Z A B A N I y cois., 1979). P o r último, l a i n j u r i a a l u r o t e l i o p o r los h u e v o s e x c r e t a d o s y/o l a infección b a c t e r i a n a , p r o v o c a n u n descenso e n l a e f e c t i v i d a d de l a barrera mucosa, pudiendo a través carcinógenos de l a o r i n a . 58 de ella reabsorberse INMUNODIAGNOSIS La relativa simplicidad y e s p e c i f i c i d a d de l a s técnicas inmunológicas, c o m p a r a d a s con los estudios parasitológicos p a r a el diagnóstico de l a b i l h a r z i a s i s g a r a n t i z a s u explotación e n estudios de p r e v a l e n c i a e i n c i d e n c i a e n u n a población, e n l a evaluación de l a c a r g a de l a r v a s , de c u r a quimioterapéutica, de m e d i d a s de c o n t r o l y e n l a clasificación y diagnóstico clínico de casos i n d i v i d u a l e s . S i n e m b a r g o j u z g a n d o el v a l o r de l o s métodos i n m u n o l ó g i c o s , se debe r e c o r d a r que sólo e l diagnóstico parasitológico es d e f i n i t i v o , m i e n t r a s que el diagnóstico inmunológico está basado en evidencias indirectas. L a efectividad de v a r i o s test serológicos p a r a el diagnóstico de l a e s q u i s t o s o m i a s i s d e p e n d e de l a p u r e z a y e s p e c i f i c i d a d de l o s m a t e r i a l e s antigénicos e m p l e a d o s . L a mayoría de los antígenos s o n mezclas c r u d a s que contienen componentes específicos y no fijaciones de específicos. Antígenos solubles h a n sido empleados en c o m p l e m e n t o y test de hemaglutinación y también e n m e d i o s de a g a r gel, como gel difusión, inmunoelectroforesis y electroforesis contracorriente. D e t e r m i n a d o s antígenos p r e p a r a d o s y obtenidos de d i f e r e n t e s e s t a d i o s de l a v i d a d e l p a r á s i t o , como l a s secciones o b t e n i d a s mediante c r i o s t a t o de larvas adultas, o antígenos solubles e n c o n t r a d o s e n u n a m u e s t r a de a g a r o s a h a n sido usados e n e l test de i n m u n o f l u o r e s c e n c i a . A s i m i s m o h a n sido u s a d o s como antígeno l o s d i f e r e n t e s e s t a d i o s d e l ciclo (huevo, m i r a c i d i o y cercaría) p a r a s u 59 aplicación e n diferentes test "in vitro". R e c i e n t e m e n t e se h a u t i U z a d o u n nuevo E L I S A p a r a esquistosomiasis ( I ^ G A N , 1976). E n g e n e r a l el diagnóstico de e s q u i s t o s o m i a s i s e n e l p a c i e n t e c l i n i c a m e n t e enfermo es sencillo. E n l a práctica n i n g u n o de los test serológicos p r o p o r c i o n a u n diagnóstico de a d e c u a d a s e n s i b i l i d a d . L a especificidad de u n test serológico s i e m p r e es u n p r o b l e m a debido a l a s r e a c c i o n e s c r u z a d a s , de a l g u n o s de e l l o s , c o n o t r a s i n f e c c i o n e s p o r tremátodos. E n O r i e n t e el test de l a p r e c i p i t i n a c i r c u n o v a l parece ser el mejor. El diagnóstico ligeramente infectado de un paciente asintomático, representa u n g r a n reto en cuanto a s u s e n s i b i l i d a d y especificidad. E s t o es e s p e c i a l m e n t e cierto e n niños y jóvenes a d u l t o s . E n ellos los test "in vitro" con c e r c a r l a s (reacción de l a c a s c a r a de l a cercarla) y el C O P parece ser m u y útil. L a s e n s i b i l i d a d y especificidad de a l g u n o s test inmunológicos son m o s t r a d o s e n l a t a b l a V ( H A N A S H y cois., 1981). TEST INTRADÉRMICO L o s p a c i e n t e s con b i l h a r z i a s i s p u e d e n m o s t r a r s e n s i b i l i d a d específica cutánea e n u n estadio t e m p r a n o de l a e n f e r m e d a d , d e b i d a a l a formación después de 4-6 de a n t i c u e r p o s c i r c u l a n t e s , y se hace más e v i d e n t e s e m a n a s de l a infección, persistiendo uniforme d u r a n t e m u c h o s años i n c l u s o después d e l t r a t a m i e n t o a d e c u a d o . E l t e s t intradérmico es más reactivo e n a d u l t o s que e n niños; y l o s t e s t cutáneos e n l a e s p a l d a son m á s i n t e n s o s que e n el antebrazo ( K A G A N y P E L L E G R I N O , 1961). Todos los antígenos parecen ser de i g u a l s e n s i b i l i d a d c u a n d o se a j u s t a n a l a m i s m a concentración 60 de nitrógeno. Los más s e n s i t i v o s s o n e x t r a c t o de cercaría o de e s q u i s t o s o m a s a d u l t o s . P o r consideraciones prácticas se r e c o m i e n d a u n a n t í g e n o de larva a d u l t a dado que es fácil obtener g r a n c a n t i d a d de materíal. L a fracción p r o t e i c a a c i d a soluble de l a l a r v a de S. m a n s o n i adulto es r e c o m e n d a d a como e l a n t í g e n o de elección, a u n q u e deberían n o r m a l i z a r s e l a c a n t i d a d de m a t e r i a l i n y e c t a d o y el c r i t e r i o p a r a l a l e c t u r a d e l test cutáneo. KAGAN y PELLEGRINO (1961) recomiendan inyectar c u i d a d o s a m e n t e u n a dosis de 0,05 m i . L a reacción cutánea de u n centímetro c u a d r a d o o m á s debe s e r c o n s i d e r a d a como p o s i t i v a en los e s t u d i o s epidemiológicos ( 8 5 % de s e n s i b i l i d a d ) . E n casos i n d i v i d u a l e s , m i e n t r a s u n a l e c t u r a de 1 centímetro c u a d r a d o o s u p e r i o r sugiere u n test p o s i t i v o f u e r t e e n los n i ñ o s , e n e l adulto debería confirmada por ser clasificada métodos como dudosa, y parasitológicos. Este la infección test carece de especificidad y puede r e s u l t a r f a l s a m e n t e positivo por reacción c r u z a d a c o n e s q u i s t o s o m a s no patógenos (avís o bovis). T E S T SEROLÓGICOS N i n g u n o de l o s t e s t es específico de especie. A d e m á s p u e d e h a b e r reacción c r u z a d a con o t r a s i n f e c c i o n e s helmínticas. 61 T E S T D E FIJACIÓN D E L C O M P L E M E N T O ( C F T ) E l C F T de antígenos de cercaría l a r v a a d u l t a es a l t a m e n t e s e n s i b l e (50-90%) p e r o p o b r e m e n t e específico. Detectará infección a n t e s de que l a s l a r v a s sean m a d u r a s . E n b i l h a r z i a s i s t e m p r a n a s y a n t e s de l a localización de l a s l e s i o n e s e n v e j i g a y r e c t o , es e l ú n i c o m é t o d o de diagnóstico disponible. E n casos tardíos c u a n d o l a localización de los síntomas es i m p r e c i s a y los h u e v o s difíciles de d e t e c t a r , l a b i l h a r z i a s i s p u e d e s e r d i a g n o s t i c a d a p o r test serológicos, y c o n f i r m a d a por cistoscopia ( F A I R L E Y , 1979). E l C F T s i g u e s i e n d o p o s i t i v o t i e m p o d e s p u é s de c e s a r l a infección a c t i v a y p o r t a n t o no s i r v e como test de curación. A d e m á s p u e d e n o c u r r i r reacciones c r u z a d a s con T r i c h i u r i s t r i c h i u r a y esquistosomas no humanos. TEST D E ANTICUERPOS FLUORESCENTES U s a como antígenos cercarías de S c h i s t . m a n s o n i y es u n o de l o s m á s s i m p l e s , prácticos y m á s s e n s i b l e s de los test inmunológicos, especialmente útil como preeliminar en C o n u n a s pocas g o t a s de s a n g r e seca e n u n p a p e l de filtro "screening" reconocimientos. p u e d e d e t e c t a r todos l o s e s t a d i o s de d e s a r r o l l o d e l e s q u i s t o s o m a e n l o s tejidos i n f e c t a d o s . L a I g M está p r o b a b l e m e n t e i m p l i c a d a . 62 Reacciones c r u z a d a s p u e d e n o c u r r i r en v a r i o s e s q u i s t o s o m a s a n i m a l e s , como falsos negativos en infecciones de l a r g a evolución. T E S T D E L A C U B I E R T A D E CERCARÍAS. A l r e d e d o r de l a cercaría viva se f o r m a u n a m e m b r a n a c u a n d o está i n m e r s a en suero i n m u n e , pero no c u a n d o lo está e n suero c o n t r o l . Es útil en el diagnóstico de infecciones recientes. Se n e g a t i v i z a 5-7 m e s e s después de t r a t a m i e n t o efectivo, p o r lo q u e puede ser u t i l i z a d o como índice de c u r a . L a I g G está i m p l i c a d a . TEST D E PRECIPITINA CIRCUNOVAL E l t e s t de l a precípitina c i r c u n o v a l ( C O P ) d e p e n d e de l a formación de p r e c i p i t a d o s a l r e d e d o r del h u e v o v i v o de s c h i s t o s o m a i n m e r s o e n s u e r o d i l u i d o de p e r s o n a s i n f e c t a d a s . S o n c o m p l e j o s antígeno-anticuerpo formados por secreciones y excreciones de m i r a c i d i o s v i v o s e n el h u e v o y a n t i c u e r p o s específicos e n el s u e r o . E l s u e r o , 0,05 m i , se m e z c l a con u n a suspensión de h u e v o s , que p u e d e s e r l i o f i l i z a d a e n u n p o r t a , y se i n c u b a a 37 g r a d o s C . d u r a n t e 24 h o r a s . E s t e test parece ser específico de especie. MODIFICACIÓN DEL TEST DE PRECIPITINA CIRCUNOVAL E l t e s t i n d i r e c t o de a n t i c u e r p o s fluorescentes r e a l i z a r e n l a b o r a t o r i o m a n t e n i e n d o los parásitos. 63 es fácil de Elimina las reacciones no específicas y simplifica la interpretación de r e s u l t a d o s . RADIOINMUNOENSAYO Una técnica que es adaptación del radioinmunoensayo u s a n d o 1-125 t r a n s p o r t a d o a l a n t i g e n o d e l s c h i s t o s o m a y que h a sido r e c i e n t e m e n t e a p l i c a d o e n el diagnóstico de l a e s q u i s t o s o m i a s i s . L a técnica emplea m i c r o p r e c i p i t i n a antígeno r a d i o a c t i v a , pero r e q u i e r e e q u i p a m i e n t o a l t a m e n t e e s p e c i a l i z a d o . TEST D E INMUNOELECTROFORESIS U s a e x t r a c t o soluble de c e r c a r l a y l a r v a a d u l t a . L o s p a t r o n e s de i n m u n o e l e c t r o f i ) r e s i s específicos p a r a l a s d i f e r e n t e s infecciones e s q u i s t o s ó m i c a s d a n a l test g r a n u t i l i d a d . A y u d a a d e t e r m i n a r e l título de p r e c i p i t i n a s que refleja el estadio clínico de l a e n f e r m e d a d . ELISA H a s i d o u t l H z a d o p o r E N G V A L L y P E R L M A N N (1972) con antígenos purificados para la determinación a n t i c u e r p o s séricos y u r i n a r i o s . 64 c u a n t i t a t i v a de V A C U N A S CONTRA L A ESQUISTOSOMIASIS E l c o n o c i m i e n t o y d e s a r r o l l o de l a s técnicas i n m u n o l ó g i c a s h a p e r m i t i d o p o n e r en m a r c h a u n g r a n número de e s t u d i o s con l a intención de obtener una potencial vacuna contra la E s q m s t o s o m i a s i s ( B U T T E R W O R T H , 1987). Se h a n u t i l i z a d o c e r c a r l a s atenuadas , i r r a d i a d a s , que i n d u c e n u n a l t o n i v e l de i n m u n i d a d en p r i m a t e s ( B I C K L E y cois., 1979). O t r o s i n t e n t o s h a n u t i l i z a d o antígenos a i s l a d o s ( C A P R O N y C A P R O N , 1986), el factor a c t i v a n t e de los eosinófílos ( E A F ) ( T H O R N E y cois., 1985) y l a ingeniería genética ( B A L L O U L y cois., 1987). 65 CLASIFICACIÓN CLINICO-PATOLOGICA D E L A BILHARZIASIS URINARIA ( K . A . H A N A S H y cois., 1982) I - VEJIGA E S T A D I O B l - Actividad NormaL * C a m b i o s patológicos activos. * E s t u d i o s urodinámicos normales. * Cistograma normal. E S T A D I O B 2 - C a p a c i d a d n o r m a l o a d e c u a d a (> 150 mi.) * C a m b i o s patológicos crónicos incluyendo manchas arenosas, tubérculos y a d h e r e n c i a mucosomuscular. * Estudios urodinámicos normales. * Calcificación e n e l c i s t o g r a m a . E S T A D I O B 3 - C a p a c i d a d d i s m i n u i d a (< 150 mL) * C a m b i o s patológicos crónicos s i - milares a l estadio B 2 pero incluyendo adherencias , cicatrices, calcificación y *Estudios fibrosis. urodinámicos hiperrrefilexia, con contracciones no inhibidas y disinergia esfinteriana. *Calcifícación cistograma. 66 y contracción en el ESTADIOB4- Severa contracción vesical capacidad disminuida. con * C a m b i o s patológicos crónicos con cicatrices, fíbrosis muscular, pericistitis y ulceraciones. *Alteraciones urodinámicas como e n B3. * l n t e n s a calcificación y retracción e n el cistograma. E S T A D I O B5 - Bilharziasis y Cáncer. - URÉTER ESTADIO U l - Estenosis ureteral intramuraL * L e v e dilatación e n el tercio i n f e r i o r del uréter. ^Obstrucción patológica p o r tubérculos vesicales, manchas arenosas y fibrosis. * S i n cambios patológicos e n el uréter. *Función r e n a l n o r m a l . *Estudio isotópico correcto con diuréticos. ^Actividad peristáltica normal por *Estabilidad tratamiento fluoroscopia. evolutiva médico antibilharziosis. 67 ureteral tras el adecuado E S T A D I O U 2 - C a m b i o s patológicos del uréter terminal y medio, c o n alteraciones crónicas c o m o u r e t e r i t i s , t u b é r c u los, pápulas y leve fibrosis. *Moderada ectasia ureteral e hidro- nefi:-osis e n l a U I V . *Normal fianción o ligero descenso de la renal. *Presión n o r m a l de p e r ñ i s i ó n en el t e s t de W h i t a k e r . ^Estudio isotópico normal con diuréticos. *Atonicidad examen o estenosis ureteral en fluoroscópico. * S i n indicación quirúrgica. ^Estabilidad del tracto superior en el seguimiento. *Ileflujo vesico-ureteral grado I ó I I . E S T A D I O U 3 - C a m b i o s patológicos (calcificación, fibrosis c i c a t r i c i a l del músculo, estenosis, tortuosidad). *Marcada hidronefrosis en l a U I V . *Función r e n a l disminuida. ^ P r e s i ó n a n o r m a l de p e r f u s i ó n e n e l t e s t de W h i t a k e r . * E s t u d i o isotópico anormal tras los diuréticos. *Peristaltismo ureteral anormal en l a fluoroscopia. *Deterioro progresivo del tracto superior en el control. ^Reflujo vesico-ureteral g r a d o III ó IV. 68 RIÑON E S T A D I O K l - Función renal normal. * S i n hidronefrosis en l a U I V , o leve. * E s t u d i o isotópico n o r m a l . * S i n indicación quirúrgica. * Estable en el seguimiento. E S T A D I O K 2 - M o d e r a d o descenso de la función r e n a l ( F G : 50-15 *Moderada o severa ml./min.). hidronefrosis. * E s t u d i o isotópico a n o r m a l , *Indicación quirúrgica. * D e t e r i o r o e n el s e g u i m i e n t o . *Renograma cortical normal con radio-Hippuran-1131. * H T A s e c u n d a r i a a uropatía obstructiva. (renina elevada). E S T A D I O K 3 - M a r c a d o descenso de l a función r e n a l ( F G < 15 m l J m i n . ) . ^Anulación f u n c i o n a l e n l a U I V . * E s t u d i o isotópico a n o r m a l . *Renograma cortical anormal con radio-hippuran-1131. * S e v e r a hidronefrosis e n l a Ecografía. ^Indicación quirúrgica. * H T A s e c u n d a r i a a uropatía obstructiva. (renina elevada). 69 TRATAMIENTO E l t r a t a m i e n t o de l a e s q u i s t o s o m i a s i s es e n p r i n c i p i o m é d i c o quimioterápico destinado a c o m b a t i r l a parasitación orgánica en t o d a s sus fases e v o l u t i v a s . La evolución de l a e n f e r m e d a d e n s u s e s t a d i o s crónicos comporta complicaciones o secuelas, en general s e c u n d a r i a s a l a fibrosis c i c a t r i c i a l , sólo s o l u c i o n a b l e s m e d i a n t e c i r u g í a . - L o s signos que p u e d e n a s e n t a r l a indicación quirúrgica s o n : - Uropatía obstructiva significativa. - Insuficiencia renal progresiva. - Litiasis obstructiva. - U r i n o m a s y f o r m a c i ó n de a b s c e s o s . - Fístula u r i n a r i a . - I n f e c c i o n e s u r i n a r i a s de r e p e t i c i ó n , r e s i s t e n t e s a l t r a t a m i e n t o médico. - Cáncer. ( H A N A S H y cois., 1982). 70 1.- T R A T A M I E N T O FARMACOLÓGICO L a m a y o r í a de l a s d r o g a s h a n s i d o u t i l i z a d a s c o n t r a l a s t r e s f o r m a s , p e r o es r a r o q u e u n a s o l a d r o g a s e a u n i f o r m e m e n t e e f e c t i v a c o n t r a los tres tipos de Schistosoma mansoni, haematobium y japonicum. Compuestos A n t i m o n i a l e s : L a s p r i m e r a s drogas efectivas u s a d a s en el t r a t a m i e n t o de l a esquistosomiasis fueron los antimoniales, especialmente t r i v a l e n t e s . L a s s a l e s s ó d i c a s y p o t á s i c a s d e l tartrato f u e r o n los p r i m e r o s componentes de los antimonio e m p l e a d o s . L a s a l s ó d i c a es menos t ó x i c a y e s t á d i s p o n i b l e como s o l u c i ó n a l 2 % p a r a u s o e n d o v e n o s o . Se a d m i n i s t r a a d o s i s i n i c i a l e s de 3 0 m g s e g u i d a de 6 0 m g , 90 m g y finalmente 120 m g c a d a 4 8 h o r a s , h a s t a u n a dosis t o t a l de 1,2 g r . . L o s pacientes deben ser h o s p i t a l i z a d o s d u r a n t e el t r a t a m i e n t o p o r l a p o s i b l e s e v e r i d a d de s u s efectos c o l a t e r a l e s . L a s reacciones cardiovascular y adversas m a s sevei'as i m p l i c a n al s i s t e m a producen daño miocárdico con alteraciones e l e c t r o c a r d i o g r á f i c a s q u e p e r s i s t e n h a s t a 2 m e s e s d e s p u é s de cesar s u administración. Su administración está contraindicada cuando existe p r e v i a m e n t e neumonía, m i o c a r d i t i s , nefi-itis o h e p a t i t i s . D e b e s e r a d m i n i s t r a d a p o r vía i n t r a v e n o s a l e n t a y c e s a r l a infusión s i el paciente e x p e r i m e n t a dolor torácico, tos o vómitos. L a 71 extravasación de l a perfusión provoca i n t e n s o daño l o c a l ( A T A y M O U S A , 1961). El drogas t a r t r a t o sódico de a n t i m o n i o h a s i d o r e e m p l a z a d o menos tóxicas y más efectivas en el tratamiento por del Schistosoma h a e m a t o b i u m y m a n s o n i . Puede ser u t i l i z a d o en el seguimiento de i n f e c c i o n e s por S c h i s t o s o m a j a p o n i c u m , s i otras d r o g a s m á s s e g u r a s f a l l a n ( B R A N D B O R G , 1978). Otros compuestos a n t i m o n i a l e s son: Stibocaptato (I.M.). Stibophen. Stibogluconato. Hycantona. L a H y c a n t o n a h a s i d o u t i l i z a d a I M e n d o s i s de 0.75 a 3 m g / K g d e p e s o , h a s t a u n m á x i m o de 200 m g e n d o s i s ú n i c a , p a r a p r o f i l a x i s y tratamiento del Sch. mansoni y haematobium ( P O L D E R M A N y M A N S H A N D E , 1 9 8 1 ) . P u e d e r e p e t i r s e e n i n t e r v a l o s de 1 m e s o m á s p a r a el control a largo plazo. Frecuentemente produce náuseas y vómitos, toxicidad c a r d i a c a e n u n 5 0 % de l o s p a c i e n t e s y h e p a t o t o x i c i d a d e n u n 1 5 % ( C O H É N , 1978). 72 H a m o s t r a d o ser teratogénica, mutágena y carcinogénica e n a n i m a l e s de e x p e r i m e n t a c i ó n ( B A T Z I N G E R y B U E D I N G , 1977), p o r l o q u e está c o n t r a i n d i c a d a e n niños y m u j e r e s j ó v e n e s . N o es e f e c t i v a c o n t r a el S c h . j a p o n i c u m . H a c a i d o e n d e s u s o p o r l a a p a r i c i ó n de d r o g a s m e n o s t ó x i c a s c o n t r a el S c h . m a n s o n i y h a e m o t o b i u m . Oxamniquina Fué l a p r i m e r a droga p r o d u c i d a en E s t a d o s U n i d o s , donde no e x i s t e l a e n f e r m e d a d . E s u n m e t a b o l i t o de l a h y c a n t o n a que t r a n s p o r t a r l a s l a r v a s de l a circulación m e s e n t é r i c a donde son d e s t r u i d a s ( H E Y N E M A N , hace a l hígado, 1980). E s e l a g e n t e de elección p a r a e l t r a t a m i e n t o d e l S c h . m a n s o n i e n todas sus fases. Sch. h a e m a t o b i u m y japonicum son menos sensibles a esta droga, apareciendo resistencias. S e e m p l e a e n d o s i s de 15-60 m g / K g / d i a p a r a e l c o n t r o l d e l S c h . m a n s o n i ( B A S S I L Y y c o i s . , 1978). Puede ser a d m i n i s t r a d a en u n a sola dosis por v i a oral o f r a c c i o n a d a c u a n d o se u t i l i z a n a l t a s d o s i s . T o m a d a d e s p u é s de l a s comidas reduce los efectos gastrointestinales 73 adversos. Puede producir convulsiones, s i p r e v i a m e n t e y a se h a b í a n V é r t i g o s y s o m n o l e n c i a s o n los efectos c o l a t e r a l e s m á s presentado. frecuentes. U n a e l e v a c i ó n t r a n s i t o r i a de l a s t r a n s a m i n a s a s y eosinofília o c u r r e t r a s l a a d m i n i s t r a c i ó n , y se cree q u e e s t á e n r e l a c i ó n c o n l a m i g r a c i ó n y m u e r t e de l a s l a r v a s e n el t e j i d o h e p á t i c o . C a m b i o s e n l a coloración u r i n a r i a p u e d e n o c u r r i r con dosis a l t a s , e s p e c i a l m e n t e c o l o r n a r a n j a - r o j i z o ( H U S S A R , 1981). Metrifonato. E l M e t r i f o n a t o es u n i n h i b i d o r de l a c o l i n e s t e r a s a u t i l i z a d o c o n éxito e n e l t r a t a m i e n t o de l a S c h . h a e m a t o b i u m . N o es efectivo c o n t r a el S c h . m a n s o n i n i j a p o n i c u m . Es u n compuesto organofosforado y debe ser usado p r e c a u c i ó n e n á r e a s d o n d e se u t i l i c e n i n s e c t i c i d a s por organofosforados el efecto a d i t i v o p o t e n c i a l . Se evitará s u empleo p a c i e n t e h a sido t r a t a d o con b l o q u e a n t e s con cuando el neuromusculares, si no h a n transcurrido 48 horas. L a s d o s i s s o n de 5 a 15 m g / K g , v i a o r a l c a d a 15 d i a s , h a s t a t r e s t o m a s , tanto e n el t r a t a m i e n t o como en l a p r o f i l a x i s d e l S c h . h a e m a t o b i u m e n África ( J E W S B U R Y y cois., 1977). L a p r o f i l a x i s a l a r g o p l a z o se r e a l i z a c o n 7,5 m g / K g v.o. c a d a 4 s e m a n a s . U n a g r a n v e n t a j a d e l m e t r i f o n a t o es s u b a j o costo c o m p a r a d o c o n o t r o s e s q u i s t o s o m i c i d a s de a d m i n i s t r a c i ó n o r a l ( H E Y N E M A N , 1980). 74 El advenimiento de drogas más potentes, con espectro c o m p l e t o de a c t i v i d a d relegaría a l m e t r i f o n a t o a l uso o c a s i o n a l e n l a t e r a p i a de formas agudas, pero puede tener un buen lugar aplicación en el s e g u i m i e n t o profiláctico del S c h . h a e m a t o b i u m de a g r a n escala. NiridazoL E s esquistosomicida y aniebicida. A f e c t a a l a g l á n d u l a v i t e l o g é n i c a , c o n lo q u e l a l a r v a produce huevos adecuados. L a s larvas macho y hembra no también mueren. I n t e r f i e r e a l p a r e c e r e l m e t a b o l i s m o de l a g l u c o s a . El mecanismo Niridazol ha mostrado ser potente inhibidor del c e l u l a r i n m u n e , con m u y poco efecto e n l a r e s p u e s t a h u m o r a l i n m u n e ( M A H M O U D y cois., Ha un 1975). sido u t i l i z a d o en combinación con otras drogas como i n m u n o s u p r e s o r , e n el t r a t a m i e n t o de t r a s p l a n t e de ó r g a n o s . S e a d m i n i s t r a a d o s i s de 2 5 m g / K g / d i a , d u r a n t e m á s de 10 d í a s e n e l t r a t a m i e n t o de l a e s q u i s t o s o m i a s i s . T i e n e m e j o r r e s p u e s t a e l S c h . h a e m a t o b i u m que el m a n s o n i y j a p o n i c u m 1978). 75 (BRANDBORG, U n a r e d u c c i ó n e n el contaje de h u e v o s se p r o d u c e e n l a s t r e s f o r m a s , p e r o éste p u e d e s e r el único b e n e f i c i o e n l a S c h . j a p o n i c u m . D e b e ser a p l i c a d o con precaución e n enfermos cardiacos con d e t e r i o r o de l a función r e n a l . P r o d u c e c a m b i o s electrocardiográficos d e s p u é s de v a r i o s d i a s de t r a t a m i e n t o , a u n q u e el d a ñ o es m e n o r q u e c u a n d o se u t i l i z a n c o m p u e s t o s a n t i m o n i a l e s . E l N i r i d a z o l p r o d u c e u n c a m b i o de coloración u r i n a r i a y o l o r corporal desagradable en muchos pacientes. P a c i e n t e s con hepatopatías no p u e d e n m e t a b o l i z a r l a droga y n o d e b e r í a s e r u t i l i z a d o e n estos casos ( Z A M A N y K E O N G , 1982). E l N i r i d a z o l fué c o n s i d e r a d o l a r g o t i e m p o c o m o l a d r o g a de elección e n el t r a t a m i e n t o del S c h . h a e m a t o b i u m y m a n s o n i , y e n e l s e g u i m i e n t o p a l i a t i v o de l a s i n f e c c i o n e s p o r S c h . j a p o n i c u m . S u u s o ha decrecido l e n t a m e n t e con el a d v e n i m i e n t o de drogas más modernas. PraziquanteL E l l a droga más moderna v i a oral contra l a E s q m s t o s o m i a s i s . F u é l a m á s e f e c t i v a de u n a s e r i e de c o m p u e s t o s e s t u d i a d o s c o n t r a v a r i a s e s p e c i e s p a r a s i t a r i a s ( A N D R E W S , 1977). El praziquantel deteriora l a función estimula la motilidad de s u s v e n t o s a s . T a m b i é n de l o s 76 y causa u n a fuerte c o n t r a c c i ó n de s u c u e r p o y a c t i v a e n z i m a s p r o t e o l í t i c a s corporal de las l a r v a s . céstodos d e l tejido Puede ser administrado por v i a oral e i n t r a m u s c u l a r en el t r a t a m i e n t o y p r o f i l a x i s de l a e s q u i s t o s o m i a s i s . E s efectivo c o n t r a l a s t r e s f o r m a s de S c h i s t o s o m a s . E l S c h . h a e m a t o b i u m debe r e s p o n d e r a u n a d o s i s s i m p l e d e 200 m g / K g (40 m g / K g p a r a W I L m N S y G I L L E S , 1987). E l S c h . m a n s o n i r e q u i e r e 3 d o s i s de 50 m g / K g , a d m i n i s t r a d a s e n u n d i a , y e l S c h . j a p o n i c u m p r e c i s a 100 m g . / K g / d i a e n 3 d i a s consecutivos. Se h a n realizado con éxito ensayos para efectividad a dosis m a s bajas que l a s mencionadas demostrar la ( D A V I S y cois., 1979; K A T Z y cois., 1979; I S H I Z A K I y cois.,1979). E s r e m a r c a b l e l a s i m p l i c i d a d de s u u s o y l a b a j a i n c i d e n c i a de efectos c o l a t e r a l e s . E s l a mejor droga contra el Sch. j a p o n i c u m y r i v a l i z a con l a O x a m n i q u i n a y M e t r i f o n a t o en el t r a t a m i e n t o del S c h . m a n s o n i y haematobium En la respectivamente. actualidad se está ensayando un derivado b e n z o d i a c e p í n i c o ( D O 11-3128) q u e m u e s t r a e f e c t i v i d a d c o n t r a e l S c h . m a n s o n i y h a e m a t o b i u m , a dosis d e 0,4 m g . / K g , v i a o r a l , e n u n a s o l a d o s i s ( B A A R D y cois., 1979). 77 2.- T R A T A M I E N T O Su finalidad QUIRÚRGICO es l a corrección de l a s s e c u e l a s . L a d e c i s i ó n de i n t e r v e n c i ó n q u i r ú r g i c a se b a s a e n e l d e t e r i o r o de l a fiínción r e n a l por uropatía o b s t r u c t i v a s e c u n d a r i a a fibrosis c i c a t r i c i a l e s , l i t i a s i s , r e t r a c i ó n v e s i c a l , p e r s i s t e n c i a de u l c e r a c i o n e s , e s c l e r o s i s d e l c u e l l o v e s i c a l y e v i d e n t e m e n t e a n t e l a p r e s e n c i a de c á n c e r ( c a r c i n o m a e s c a m o s o de v e j i g a ) . L a s i n t e r v e n c i o n e s quirúrgicas más h a b i t u a l e s consisten e n reimplantaciones endoscópicas, ureterovesicales, litotomías quirúrgicas y p l a s t i a s de a m p l i a c i ó n v e s i c a l c o n s e g m e n t o s i l e a l e s y colonices, derivaciones u r i n a r i a s , Y - V plastias del cuello vesical y a n t e l a p r e s e n c i a de c a r c i n o m a s , l a R T U , c i s t e c t o m í a s p a r c i a l e s y cistectomía t o t a l ( W A L L A C E , 1980; C H A T E L A I N , 1978; G H O N E I M y cois., 1972a-b, 1976, 1985a-b). 78 CÁNCER DE VEJIGA CARACTERÍSTICAS SCHISTOSOMIASIS SIN Edad media 40 años 65 años R e l a c i ó n masc/fem 9/1 a 5/1 2/1 P e r í o d o de latencia desde infección o exposición 20-30 años 30-40 años Trabajo rural industria Anat. P a t o l . c a r c . escamoso carc. transicional (75-95 %) INFECCIÓN (95 %) Localización base vesical trígono (22 %) N- tumores único múltiple (+25 %) Estadio infiltrante superficial Metástasis raras frecuentes W H 0 . 1983 TABLA II FRECUENCIA DE PARASITACION POR SCH. HAEMATOBIUM EN PACIENTES DIAGNOSTICADOS DE CARCINOMA VESICAL EN PAÍSES E N D É M I C O S . RELACIÓN ANO AUTOR Dolbey y Mooro 1924 Brumpt 1930 Dimmette 1956 Hashem 1961 (40.000 autopsias/281 c a r c . 2 a 11 93.7 % 67 % vesicales) Nasr 1962 97 % Hallawani 1970 77 % (serología) ( C H A T E L A I N , 1978 ) T A B L A III FRECUENCIA RELATIVA DE CARCINOMA ESCAMOSO VESICAL EN DIFERENTES PAÍSES % CARC. % CARC. ESCAMOSO TRANSICIONAL PAÍS AUTOR AÑO Inglaterra Payne 1959 1.6 % ESCOCÍ a Hollands 1962 3,9 % U.S.A. Warren 1951 4,2 % Sudan Malik 1975 39,7 % Senegal Carayon 1968 47 % Mozambique Frates 1959 58,6 % Rodesia Gelfand 1967 61,7 % Egipto El-Bolkainy 1972 66,7 % 23.4 % 8% Ghoneim 1976 68 % 26 % 4,3 % El-Sebaí 1974 73,7 % Khafagy 1972 76,7 % 7 20,9 % ADENOCARCINOMA 7 2,3 ( CHATELAIN ,1978) T A B L A IV TEST FASE DE ENFERMEDAD Intradérmico temprana alta en estadios tempranos pobre pobre Fijación de complemento temprana 50-90 % pobre pobre Anticuerpos fluorescentes todas 75-95 % alta bueno Cercari a (cubierta) todas 50-80 % pobre bueno Precipitación todas circura-oval(C.O.P) 90-100% pobre bueno Inmunoelectroforesis tardía 50-60 % alta bueno ELISA todas 80-90 % alta SENSIBILIDAD ESPECIFIDAD CONTROL TERAPÉUTICO desconocido (Tomado de: Hanash K.A., King Faisal Specialist Hospital Medical Journal. 1981, 1 (2). pag. 119-130.) TABLA V M A T E R I A L Y MÉTODOS MATERIAL P a r a l l e v a r a cabo el e s t u d i o e n l a p r e s e n t e T e s i s D o c t o r a l , se partió de dos f u e n t e s de m a t e r i a l : * M a t e r i a l experimental (animal) * M a t e r i a l clínico ( h u m a n o ) MATERIAL EXPERIMENTAL Consistió e n m u e s t r a s histológicas de v e j i g a s de r a t a de l a cepa Sprague-Dawley, Trichosomoides que e s t a b a n i n f e s t a d a s de f o r m a e n d é m i c a p o r crassicauda, u n a parasitación frecuente en el estabularlo. Se r e c o g i e r o n ú n i c a m e n t e r a t a s m a c h o de u n p e s o s u p e r i o r a 300 gramos ( a d u l t o viejo). Se u t i l i z a r o n p a r a este a n i m a l e s , c o n r e f e r e n c i a V R , de l o s c u a l e s estudio 36 se h a n o b t e n i d o la m a y o r í a d e d a t o s histológicos de l o s s i g u i e n t e s e s p e c í m e n e s : VRIO, VR16, VR18, VR27, VR31, VR32. L a s r a t a s p r o c e d í a n d e l e s t a b u l a r i o de F a r m a c o l o g í a de l a F a c u l t a d d e M e d i c i n a de l a U n i v e r s i d a d de B a r c e l o n a . S e t r a t a b a de un grupo de animales parasitación y proceder que se estudiaron para detectar la a l a cuarentena y cierre t e m p o r a l del e s t a b u l a r i o . C o n este m o t i v o , el m a t e r i a l e s t u d i a d o n o s permitió d i s p o n e r de m u e s t r a s h i s t o p a t o l ó g i c a s de v e j i g a u r i n a r i a , c o n l a s q u e se l l e v ó a cabo p o s t e r i o r m e n t e e l e s t u d i o m o r f o e s t r u c t u r a l . 84 P a r a c o m p l e t a r el estudio morfológico del parásito ( T r i c h . c r a s s i c a u d a ) se h a i n c l u i d o el m a t e r i a l a p o r t a d o p o r l a C á t e d r a de P a r a s i t o l o g í a de l a F a c u l t a d de F a r m a c i a de l a U n i v e r s i d a d de V a l e n c i a (Prof. S. M a s - C o m a ) , m e d i a n t e e x a m e n microscópico en "Contraste interferencial" P O L Y V A R marca Reichert-Jung. MATERIAL Se CLÍNICO p a r t i ó de 2 5 p a c i e n t e s p r o c e d e n t e s de l a s C o n s u l t a s E x t e m a s d e l S e r v i c i o de Urología d e l H o s p i t a l Clínico y P r o v i n c i a l de Barcelona, d i a g n o s t i c a d o s de Esquístososmíasis (Schistosoma h a e m a t o b i u m ) e n e l período 1982-1985 ( T a b l a V I ) . MATERIAL HISTOPATOLÓGICO H e m o s e s t u d i a d o m a t e r i a l histopatológico o b t e n i d o m e d i a n t e b i o p s i a v e s i c a l o r e s e c c i ó n t r a n s u r e t r a l de u n t o t a l de 8 p a c i e n t e s p e r t e n e c i e n t e s a l g r u p o de m a t e r i a l clínico ( T a b l a V I ) . P a r a l e l a m e n t e se p u d o d i s p o n e r de m a t e r i a l h i s t o p a t o l ó g i c o de 11 p a c i e n t e s de l a U n i v e r s i d a d de M a n s o u r a ( E g i p t o ) , c e d i d o p o r e l D r G h o n e i m . S e realizó e l e s t u d i o h i s t o p a t o l ó g i c o de este g r u p o de v e j i g a s n e o p l á s i c a s y a f e c t a s p o r l a infestación e s q u i s t o s o m i á s i c a d e l a r g a evolución. D e esta f o r m a hemos podido acceder a lesiones t u m o r a l e s bien diferenciadas (carcinomas escamosos), última e t a p a d e l a e n f e r m e d a d (EG-393; E G - 3 9 5 ; E G - 4 0 0 ; E G - 4 0 5 ; E G - 4 3 1 ; E G - 4 3 2 ; E G 4 3 8 ; EG-450; EG-.481; EG-487; EG-488). 85 METODOLOGÍA ESTUDIO CLÍNICO S e h a r c a H z a d o el e s t u d i o c l í n i c o de l o s p a c i e n t e s m e d i a n t e el e m p l e o de l a s i g u i e n t e metodología (Fig.8): * Historia clínica, con especial énfasis en los antecedentes epidemiológicos. * Estudios analíticos convencionales que incluyeron h e m a t o m e t r í a y función r e n a l . * Estudios pacientes de r a d i o l ó g i c o s con l a p r á c t i c a e n t o d o s radiografía simple de abdomen y los urografía i n t r a v e n o s a , así como cistouretrografía en l o s casos q u e fue p r e c i s o . * S e d i m e n t o y cultivo de orina. E x a m e n parasitológico en o r i n a con objeto de d e t e c t a r h u e v o s de S c h i s t o s o m a h a e m a t o b i u m . * E s t u d i o endoscópico m e d i a n t e u r e t r o c i s t o s c o p i a , E S T U D I O HISTOLÓGICO A/Microscopía óptica (M/O) I n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l o r i g e n de l a m u e s t r a , l o s c o r t e s histopatológicos mediante fueron observados Hematoxilina-Eosina y por M / O , u n a vez tricrómico de teñidos Mailory que p e r m i t i e r o n e l e s t u d i o e s t r u c t u r a l de los t e j i d o s y l a valoración de l a s 86 r e l a c i o n e s e p i t e l i o - c o n j u n t i v o - m u s c u l a r e s . D e f o r m a o p t a t i v a se e n s a y a r o n l a s t i n c i o n e s de H e m a t o x i l i n a de W e i l l y A z á n . L a finalidad de e s t e e s t u d i o fue d e t e r m i n a r el t i p o h i s t o l ó g i c o y l a interrelación e n t r e e l tejido t u m o r a l y el tejido s a n o . De los cortes que mostraron mayores detalles histológicos se r e a l i z a r o n microfotografías, m e d i a n t e e l m i c r o s c o p i o L E I T Z - O R T H O M A T con c á m a r a fotográfica i n c o r p o r a d a . B / Microscopía electrónica De las zonas de m a y o r interés se estableció su correlación c o n e l b l o q u e de p a r a f i n a , p r o c e s a n d o l a p i e z a p a r a s u e s t u d i o p o r microscopía electrónica de b a r r i d o ( S E M ) . E s t e procedimiento y a descrito por nosotros ( B a r a s t e g u i y cois., 1988) c o n s i s t e s e g ú n m u e s t r a l a figura 6 en los siguientes pasos: * Desparafinización sucesivos en X i l o l . del bloque, mediante pases * D e s h i d r a t a c i ó n y liofilización m e d i a n t e p u n t o crítico en u n sistema B A L Z E R - U N I O N . * M e t a l i z a c i ó n m e d i a n t e u n a fina c a p a de r e v e s t i m i e n t o c o n O r o , de l a s u p e r f i c i e d e l b l o q u e (de l a z o n a q u e c o r r e s p o n d í a a l d e t a l l e histológico d e l corte). * O b s e r v a c i ó n de los b l o q u e s m e d i a n t e u n m e d i a n t e u n Microscopio S E M Hitachi. E n a l g ú n caso, e l i n t e r é s de l a p i e z a d e t e r m i n ó q u e se h i c i e r a n n u e v o s c o r t e s histológicos e n p a r a f i n a y se o b s e r v a r a n de n u e v o a l m i c r o s c o p i o óptico según técnica o r i g i n a l . 87 C o n todo e l l o se p r e t e n d i ó e s t a b l e c e r u n a c o r r e l a c i ó n m o r f o e s t r u c t u r a l e n t r e l a superficie d e l b l o q u e y e l d e t a l l e histológico (Fig.7). 88 ICONOGRAFÍA Fig. 6. Diagrama para el estudio que m u e s t r a l a m e t o d o l o g í a por SEM de muestras utilizada incluidas en parafina. Una vez realizados los se d e s p a r a f i n i z a n a n l o s un portamuestras plata), se fina superficie (E). caso (F), e n s a y a r nuevos En y tras con un medio c o n d u c t o r c a p a de o r o de parafina (B) mediante punto (A) montarlos en (albúmina de crítico (C). se m e t a l i z a l a s u p e r f i c i e de l a m u e s t r a con observación En bloques liofilizan Seguidamente una c o r t e s m e d i a n t e microtomía (D), l o que p e r m i t e p a s a r l a muestra por microscopía necesario con cortes se l o c u a l estamos en histológicos de l a s electrónica i n c l u y e de nuevo l a p i e z a l a p a r t e i n f e r i o r se de l a p r e p a r a c i ó n a condiciones de en de (G). puede o b s e r v a r muestras. la un detalle Fig,7. A s p e c t o que m u e s t r a l a s u p e r f i c i e de l o s bloques mediante SEM. En la f i g u r a i n f e r i o r podemos por SEM con el corte histológico. obtenemos una información parásito, mediante m i c r o s c o p í a e s t r u c t u r a del corte. comparar l a imagen M i e n t r a s que por SEM t r i d i m e n s i o n a l de l a forma d e l óptica l a obtenemos de la Fig.8. Metodología En pacientes urinaria radiológico se (1), una e x p l o r a c i ó n clínica. con practicó clínica de Esquistosomiasis sistemáticamente un e s t u d i o d e l un estudio sedimento u r i n a r i o e n d o c a v i t a r i a mediante c i s t o s c o p i a (2) (3). y Fig. 9: C i c l o del Los huevos del embrionados animal (1). penetran las huevos que (2). eliminados pueden s e r A través del larvas, con l a ingeridos estómago por de e s t o s estableciéndose en que son f e c u n d a d o s por e l macho, p e r m i t e n a p r e c i a r el formado ovario embrionado vesical otros animales la mucosa de menor l a hembra y que h a b i t a d e n t r o de é s t a . parásito, orina La hembra de T . C . p r o d u c e gran c a n t i d a d de histológicos del de T . C . infestado animales vesical Trichosomoides c r a s s i c a u d a . (3 y y con por m ú l t i p l e s 4). Con flechas que r e c u b r e a l (*) la parásito. Los contenido huevos se fina cortes i n t e r n o del en e l señala capa tamaño de interior un huevo epitelio Fig.10. C i c l o de S c h i s t o s o m a La emisión el medio acuoso condiciones de huésped hasta de huevos se S.h. l i b e r e el apropiadas con l a o r i n a hace que en miracidio, a un c a r a c o l intermedio, su e x p u l s i ó n , haematobium: en e l especifico cual en forma de que p a r á s i t a que maduran l a s cercarlas, al en actúa larvas medio acuoso. Son estas cercarias las que d e b i d o pueden e n t r a r en c o n t a c t o con l a p i e l través de l a que i n g r e s a n en e l que provocarán característico, forma larvaria el una cuadro a su del paciente, organismo humano en histopatológico vez e v o l u c i o n a d o el movilidad y de el clínico parásito adulta y r e a l i z a d a l a puesta a a huevos. su